Island Pharmaceuticals и USAMRIID готовят испытания противовирусного препарата против вируса Марбург на приматах

В United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases начались доклинические приготовления к исследованию эффективности на животных противовирусного препарата-кандидата galidesivir против вируса Марбург, сообщает Stockhead. В настоящее время в военном исследовательском комплексе в Fort Detrick, штат Maryland, проводятся хирургические процедуры на когорте из 22 приматов, что создает операционную основу для исследования по оптимизации дозирования in vivo, терапевтическое введение в рамках которого запланировано на декабрь. Испытание, проводимое в партнерстве с мельбурнской фармацевтической компанией Island Pharmaceuticals, направлено на уточнение параметров дозирования galidesivir против особо опасного филовируса в условиях строгих лабораторных протоколов биологической защиты.

## Key facts

- Персонал United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) начал хирургическую подготовку 22 приматов для испытания. - Исследование сосредоточено на оптимизации дозировки galidesivir — нуклеозидного аналога широкого спектра действия, нацеленного на филовирусы, включая вирус Марбург. - Активное введение экспериментального соединения когорте животных намечено на декабрь, после завершения послеоперационного восстановления и акклиматизации. - Island Pharmaceuticals, компания по разработке противовирусных препаратов, котирующаяся на Australian Securities Exchange под тикером ILA, выступает спонсором программы разработки. - В настоящее время против вируса Марбург не существует ни одного глобально одобренного низкомолекулярного терапевтического противовирусного препарата или лицензированной коммерческой вакцины.

## What happened

Ветеринарные хирургические бригады и исследователи в USAMRIID начали предпроцедурный этап для 22 приматов, отобранных для оценки galidesivir, согласно сообщению Stockhead. В исследованиях патогенов в условиях максимальной изоляции такого типа хирургическая подготовка обычно включает подкожную имплантацию устройств непрерывной физиологической телеметрии и портов сосудистого доступа. Эти приборы позволяют исследователям в реальном времени собирать данные о сердечно-сосудистой, дыхательной системе и внутренней температуре тела наряду с контролируемым забором внутривенной крови, не подвергая инфицированных животных физиологическому стрессу от повторной ручной фиксации в боксах высокого уровня изоляции.

Все 22 примата пройдут структурированный послеоперационный мониторинг для подтверждения хирургического восстановления, проходимости устройств и базовой физиологической стабилизации перед переводом в помещения максимального уровня биологической безопасности. Протокол испытания направлен на определение оптимального режима дозирования galidesivir, необходимого для подавления репликации вируса, облегчения клинической патологии и повышения выживаемости после летального заражения вирусом Марбург.

Island Pharmaceuticals позиционирует текущее исследование как важный доклинический этап в рамках своей более широкой программы по борьбе с филовирусами. Начав протоколы хирургической имплантации в ноябре, исследовательская группа сохраняет график, позволяющий провести контрольное заражение и начать терапевтическое дозирование в запланированные сроки в декабре.

## Why it matters

Вирус Марбург относится к числу наиболее смертоносных патогенов, известных медицинской науке: показатели летальности варьируются от 24 percent до 88 percent в зависимости от клинического ведения, штамма вируса и инфраструктуры здравоохранения. Принадлежа к семейству филовирусов наряду с вирусом Эбола, Марбург вызывает тяжелую геморрагическую лихорадку, полиорганную недостаточность, шок и смерть в течение нескольких дней после появления симптомов. Несмотря на периодические разрушительные вспышки в странах Африки к югу от Сахары — последние из которых были зафиксированы в Rwanda, Equatorial Guinea и Tanzania, — в мировой фармакопее нет одобренной таргетной противовирусной терапии против этого патогена. Текущая клиническая помощь полностью ограничена поддерживающим лечением, включая регидратацию, поддержание гемодинамики и оксигенотерапию.

Разработка эффективного средства против Марбурга имеет огромное значение для глобальной биобезопасности и готовности к эпидемиям. Низкомолекулярные противовирусные препараты, такие как galidesivir, обладают оперативными преимуществами перед биологическими препаратами, такими как моноклональные антитела. Малые молекулы, как правило, отличаются более низкой стоимостью производства, большей химической стабильностью при стандартных условиях транспортировки и активностью широкого спектра, способной подавлять родственные вирусные патогены. Если протокол оптимизации дозирования USAMRIID установит четкие фармакокинетические и фармакодинамические пороговые значения для выживания, это создаст важнейшие регуляторные данные для Island Pharmaceuticals. Проверенная терапевтическая схема предоставит органам общественного здравоохранения и военным оборонным ведомствам действенное средство для создания запасов на случай непредвиденных заражений внутри страны, лабораторных биоаварий и международных операций по ликвидации вспышек.

## The background

Galidesivir, исторически обозначавшийся как BCX4430, представляет собой синтетический аналог аденозинового нуклеозида, первоначально открытый и разработанный BioCryst Pharmaceuticals в сотрудничестве с оборонными ведомствами правительства США. Молекула действует как необратимый терминатор цепи РНК, специфически ингибирующий ферменты вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Поскольку полимеразы клеток человека с трудом включают синтетический нуклеозид, соединение избирательно разрушает механизм репликации различных семейств одноцепочечных РНК-вирусов, включая филовирусы, флавивирусы и коронавирусы. Ранняя разработка galidesivir в значительной степени финансировалась федеральными структурами США, в частности Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) и National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), которые выделили десятки миллионов долларов на оценку его потенциала в качестве медицинского контрмеры широкого спектра действия.

Island Pharmaceuticals, биотехнологическая компания, зарегистрированная на ASX, которая исторически специализировалась на перепрофилировании препаратов-кандидатов против флавивирусных инфекций, таких как лихорадка денге, расширила свой пайплайн, приобретя коммерческие права на galidesivir для продвижения его терапевтического применения при забытых и значимых для биозащиты вирусных показаниях. Для проведения решающих исследований патогенов уровня биологической безопасности 4 (BSL-4) коммерческие спонсоры регулярно сотрудничают с федеральными оборонными объектами, такими как USAMRIID, расположенный в Fort Detrick в Frederick, Maryland. USAMRIID располагает специализированной инфраструктурой максимальной защиты, боксами отрицательного давления и ветеринарным опытом, необходимыми для безопасной работы с аэрозольными или передающимися с кровью патогенами особой опасности.

Поскольку естественные вспышки вируса Марбург происходят непредсказуемо и затрагивают относительно небольшие, рассредоточенные группы пациентов, проведение стандартных клинических испытаний эффективности фазы III на людях практически и этически неосуществимо. Заражение здоровых людей вирусом Марбург для оценки терапевтической эффективности было бы смертельным и нарушило бы фундаментальные этические нормы. Следовательно, получение регуляторного одобрения мер противодействия филовирусам в США зависит от регуляторного механизма Food and Drug Administration под названием Animal Rule (21 CFR Part 314, Subpart I для лекарственных средств). В рамках этой структуры разрешение на продажу может быть выдано, если эффективность препарата окончательно установлена на хорошо охарактеризованных, прогностических животных моделях — преимущественно приматах, таких как яванские макаки или макаки-резус, — у которых патофизиология точно отражает течение заболевания у человека, в сочетании с данными о фармакокинетике и безопасности у людей.

## Reaction

Хотя руководство компании и военные чиновники придерживаются стандартных рабочих протоколов, не публикуя обширных отдельных комментариев помимо исследовательского отчета, о котором сообщает Stockhead, отраслевые наблюдатели и эксперты в области общественного здравоохранения внимательно следят за совместными проектами USAMRIID. Разработчики медицинских средств противодействия, работающие на публичных рынках, сталкиваются с повышенным вниманием к срокам реализации протоколов, поскольку лабораторные графики на федеральных объектах изолированного содержания подчиняются строгим аудитам биобезопасности, ограничениям распределения ресурсов и приоритетам федерального надзора.

Организации по политике в области биобезопасности и неправительственные учреждения здравоохранения, включая World Health Organization, неоднократно определяли вирус Марбург как приоритетный патоген, требующий ускоренных исследований и разработок. Появление случаев заражения Марбургом в ранее не затронутых городских условиях и медицинских учреждениях на протяжении 2023 и 2024 годов усилило обеспокоенность международных органов здравоохранения по поводу необходимости создания готовых к применению и стабильных при хранении терапевтических средств. Регуляторы и сети клинических испытаний будут оценивать предстоящие результаты с точки зрения готовности к чрезвычайным ситуациям, стремясь определить, смогут ли низкомолекулярные препараты восполнить пробел в защите, вызванный отсутствием лицензированных профилактических вакцин.

## What we don't know yet

Несколько существенных параметров, касающихся протокола исследования и корпоративной стратегии, остаются нераскрытыми в публичной информации. В сообщении не уточняется конкретный вид приматов, используемый в исследовании на 22 животных, хотя яванские макаки (Macaca fascicularis) и макаки-резус (Macaca mulatta) представляют собой стандартные научные модели для испытаний с контрольным заражением филовирусами. Кроме того, не детализированы точные интервалы дозирования, пути введения — внутривенный или внутримышечный — и триггерные точки терапевтического вмешательства. В таких испытаниях исследователи должны определить, будет ли galidesivir вводиться до появления симптомов, при подтвержденной виремии или после проявления клинических признаков, таких как лихорадка.

Кроме того, не указаны общая прогнозируемая продолжительность протокола и конкретный график аналитических исследований гистологии тканей и вирусной нагрузки. Точные финансовые обязательства между Island Pharmaceuticals и военным научно-исследовательским институтом для этой конкретной фазы тестирования, а также планы подачи документов регуляторам в U.S. FDA сразу после завершения испытания остаются неподтвержденными.

## What to watch

Ближайшим операционным рубежом станет официальный запуск экспериментального дозирования в когорте приматов в декабре, после завершения периодов послеоперационного восстановления животных. Наблюдатели будут следить за тем, соблюдает ли USAMRIID этот график без процедурных отсрочек. Как только начнутся контрольное заражение и введение противовирусного препарата, период наблюдения обычно длится несколько недель для оценки процента выживаемости, снижения уровня виремии в сыворотке крови, сохранения печеночных биомаркеров и общего времени элиминации вируса.

После завершения тестирования in vivo консолидация данных и патоморфологический анализ тканей обычно занимают от two to four месяцев до официальной публикации. Инвесторы, глобальные органы здравоохранения и регулирующие органы будут ожидать предварительных данных о выживаемости от Island Pharmaceuticals в первой половине 2027 года. Успех в этом исследовании на 22 приматах станет важным шагом к окончательному определению эквивалентных доз для человека, послужит основанием для возможного разрешения на экстренное применение и подготовит препарат к федеральным закупкам в рамках программ создания запасов для биозащиты, таких как Project BioShield.

Этот материал основан на сообщении Stockhead.