Island Pharmaceuticals et l'USAMRIID préparent un essai sur des primates pour un antiviral contre le virus de Marburg

Les préparations précliniques ont débuté au United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases pour un essai d'efficacité animale évaluant le candidat antiviral galidesivir contre le virus de Marburg, selon des informations rapportées par Stockhead. Des interventions chirurgicales sont désormais en cours sur une cohorte de 22 primates non humains au sein du centre de recherche militaire de Fort Detrick, dans le Maryland, posant ainsi les bases opérationnelles d'une étude d'optimisation de dose in vivo dont l'administration thérapeutique doit débuter en décembre. Mené en partenariat avec la société de développement de médicaments Island Pharmaceuticals, basée à Melbourne, cet essai vise à affiner les paramètres posologiques du galidesivir contre ce filovirus à conséquences majeures, dans le cadre de protocoles stricts de laboratoire de biodéfense.

## Key facts

- Le personnel du United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) a entamé les préparatifs chirurgicaux sur 22 primates non humains pour l'essai. - La recherche se concentre sur l'optimisation de la posologie du galidesivir, un analogue nucléosidique à large spectre ciblant les filovirus, y compris le virus de Marburg. - L'administration active du composé expérimental dans la cohorte animale doit débuter en décembre, après la période de récupération post-chirurgicale et d'acclimatation. - Island Pharmaceuticals, une entreprise de développement d'antiviraux cotée à l'Australian Securities Exchange sous le symbole ILA, parraine ce programme de développement. - Le virus de Marburg ne dispose actuellement d'aucun traitement antiviral à petite molécule approuvé à l'échelle mondiale ni d'aucun vaccin commercial homologué.

## What happened

Les équipes chirurgicales vétérinaires et les chercheurs de l'USAMRIID ont lancé la phase pré-procédurale pour 22 primates non humains sélectionnés pour évaluer le galidesivir, selon des informations de Stockhead. Dans ce type de recherche sur des agents pathogènes en confinement élevé, les préparations chirurgicales consistent généralement en l'implantation sous-cutanée de dispositifs de télémétrie physiologique continue et de chambres d'accès vasculaire. Ces instruments permettent aux chercheurs d'enregistrer en temps réel des données cardiovasculaires, respiratoires et de température centrale, tout en réalisant des prélèvements sanguins intraveineux contrôlés sans soumettre les animaux infectés au stress physiologique d'une contention manuelle répétée à l'intérieur des enceintes de haute sécurité biologique.

Les 22 primates feront l'objet d'une surveillance postopératoire structurée pour s'assurer de leur récupération chirurgicale, de la perméabilité des dispositifs et de la stabilisation de leurs paramètres physiologiques de base avant d'intégrer les installations de haut niveau de confinement biologique. Le protocole d'essai a pour but d'identifier le schéma posologique optimal de galidesivir nécessaire pour réprimer la réplication virale, atténuer les manifestations cliniques et améliorer le taux de survie après une épreuve létale avec le virus de Marburg.

Island Pharmaceuticals positionne cette étude comme une étape préclinique essentielle de son programme plus vaste sur les filovirus. En initiant les protocoles d'implantation chirurgicale en novembre, l'équipe de recherche reste en voie d'administrer les expositions de référence et de commencer l'administration thérapeutique au cours de la période prévue en décembre.

## Why it matters

Le virus de Marburg compte parmi les agents pathogènes les plus létaux connus de la science médicale, affichant des taux de létalité compris entre 24 pour cent et 88 pour cent selon la prise en charge clinique, la souche virale et les infrastructures de santé. Appartenant à la famille des filovirus aux côtés du virus Ebola, Marburg provoque de graves fièvres hémorragiques, des défaillances multiviscérales, un choc et la mort quelques jours après l'apparition des symptômes. Malgré des épidémies récurrentes et dévastatrices en Afrique subsaharienne — documentées plus récemment au Rwanda, en Guinée équatoriale et en Tanzanie —, la pharmacopée mondiale ne comporte aucun traitement antiviral ciblé approuvé contre ce pathogène. La prise en charge clinique actuelle se limite entièrement à des soins de soutien, notamment la rééquilibration électrolytique, le maintien hémodynamique et l'oxygénothérapie d'appoint.

Le développement d'une contre-mesure viable contre Marburg comporte de profondes répercussions pour la biosécurité mondiale et la préparation aux épidémies. Les antiviraux à petites molécules comme le galidesivir présentent des avantages opérationnels par rapport aux produits biologiques tels que les anticorps monoclonaux. Les petites molécules offrent généralement des coûts de fabrication plus faibles, une meilleure stabilité chimique dans des conditions de transport standard et une activité à large spectre capable d'inhiber des virus apparentés. Si le protocole d'optimisation de dose de l'USAMRIID établit des seuils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques clairs en faveur de la survie, il générera des données réglementaires cruciales pour Island Pharmaceuticals. Un schéma thérapeutique validé fournira aux agences de santé publique et aux institutions de défense militaire une contre-mesure opérationnelle à stocker en prévision d'expositions nationales imprévues, d'urgences biologiques en laboratoire et d'opérations internationales de riposte aux épidémies.

## The background

Le galidesivir, historiquement désigné sous le nom de BCX4430, est un analogue de nucléoside d'adénosine synthétique initialement découvert et développé par BioCryst Pharmaceuticals en collaboration avec des agences de défense du gouvernement américain. La molécule agit comme un terminateur de chaîne d'ARN non obligatoire qui inhibe spécifiquement les enzymes ARN polymérases ARN-dépendantes virales. Les polymérases cellulaires humaines n'incorporant pas facilement ce nucléoside synthétique, le composé bloque sélectivement les mécanismes de réplication de plusieurs familles de virus à ARN simple brin, notamment les filovirus, les flavivirus et les coronavirus. Le développement initial du galidesivir a été substantiellement financé par des entités fédérales américaines, notamment la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) et le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), qui ont versé des dizaines de millions de dollars pour évaluer son potentiel comme contre-mesure médicale à large spectre.

Island Pharmaceuticals, société de biotechnologie cotée à l'ASX qui se concentrait historiquement sur le repositionnement de candidats médicaments contre les infections à flavivirus telles que la dengue, a enrichi son portefeuille en acquérant les droits commerciaux du galidesivir afin de faire progresser son utilité thérapeutique dans diverses indications virales négligées et d'intérêt pour la biodéfense. Afin de mener des études concluantes sur des agents de niveau de sécurité biologique 4 (BSL-4), les promoteurs commerciaux collaborent régulièrement avec des installations fédérales de défense comme l'USAMRIID, située à Fort Detrick à Frederick, dans le Maryland. L'USAMRIID dispose des infrastructures spécialisées de confinement maximal, de laboratoires de haute sécurité à pression négative et de l'expertise vétérinaire requises pour manipuler en toute sécurité des agents réglementés transmis par aérosols ou par voie sanguine.

Les épidémies naturelles de Marburg survenant de manière imprévisible et touchant des groupes de patients relativement restreints et dispersés, les essais cliniques conventionnels d'efficacité de phase III chez l'homme sont matériellement et éthiquement irréalisables. Inoculer le virus de Marburg à des sujets humains sains pour évaluer l'efficacité thérapeutique serait mortel et violerait les règles éthiques fondamentales. Par conséquent, l'approbation réglementaire des contre-mesures contre les filovirus aux États-Unis s'appuie sur la voie réglementaire de l'Animal Rule de la Food and Drug Administration (21 CFR Part 314, Subpart I pour les médicaments). Dans ce cadre, une autorisation de mise sur le marché peut être accordée si l'efficacité du médicament est formellement établie dans des modèles animaux prédictifs et bien caractérisés — principalement des primates non humains tels que les macaques cynomolgus ou rhésus — présentant une physiopathologie très proche de la maladie humaine, associée à des données pharmacocinétiques et d'innocuité chez l'homme.

## Reaction

Bien que les dirigeants de l'entreprise et les responsables militaires s'en soient tenus aux protocoles opérationnels habituels sans formuler de commentaires publics distincts au-delà de l'annonce de recherche rapportée par Stockhead, les observateurs du secteur et les organismes de surveillance de la santé publique suivent de près les projets menés en collaboration avec l'USAMRIID. Les concepteurs de contre-mesures médicales cotés sur les marchés publics font l'objet d'un examen attentif quant au calendrier des protocoles, les plannings de laboratoire au sein des installations de confinement fédérales étant soumis à de stricts audits de biosécurité, à des contraintes d'allocation des ressources et aux priorités de contrôle fédérales.

Les organismes d'orientation en matière de biosécurité et les organisations de santé non gouvernementales, dont la World Health Organization, ont désigné à plusieurs reprises le virus de Marburg comme un agent pathogène prioritaire nécessitant une accélération de la recherche et du développement. L'apparition de cas de Marburg dans des zones urbaines et des milieux hospitaliers jusqu'alors épargnés tout au long de 2023 et 2024 a renforcé l'urgence pour les autorités sanitaires internationales de disposer de solutions thérapeutiques déployables et stables à la conservation. Les autorités de réglementation et les réseaux d'essais cliniques évalueront les résultats à venir sous l'angle de la préparation aux situations d'urgence, cherchant à déterminer si les traitements à petites molécules peuvent combler le vide protecteur laissé par l'absence de vaccins prophylactiques homologués.

## What we don't know yet

Plusieurs paramètres essentiels relatifs au protocole d'étude et à la stratégie de l'entreprise ne sont pas précisés dans les informations rendues publiques. Les informations publiées ne mentionnent pas l'espèce exacte de primates non humains utilisée dans cet essai sur 22 animaux, bien que les macaques cynomolgus (Macaca fascicularis) et les macaques rhésus (Macaca mulatta) constituent les modèles scientifiques de référence pour les études d'infection par des filovirus. En outre, les intervalles posologiques précis, les voies d'administration — par voie intraveineuse ou intramusculaire — et les critères de déclenchement de l'intervention thérapeutique n'ont pas été détaillés. Dans ce genre d'essais, les chercheurs doivent déterminer si le galidesivir sera administré avant l'apparition des symptômes, dès la confirmation de la virémie ou après l'apparition de signes cliniques tels que la fièvre.

De plus, la durée totale estimée du protocole ainsi que le calendrier d'analyse spécifique pour l'histologie tissulaire et la mesure des charges virales ne sont pas exposés. Les engagements financiers exacts liant Island Pharmaceuticals et l'institution de recherche militaire pour cette phase de test précise, tout comme les projets de soumission réglementaire immédiate après l'essai auprès de la U.S. FDA, demeurent non confirmés.

## What to watch

Le prochain jalon opérationnel est le lancement formel de l'administration expérimentale sur la cohorte de primates en décembre, après l'achèvement de la période de convalescence post-chirurgicale des animaux. Les observateurs surveilleront la capacité de l'USAMRIID à respecter ce calendrier opérationnel sans report de procédure. Dès le début de l'épreuve virale et de l'administration de l'antiviral, la période d'observation s'étend généralement sur plusieurs semaines pour évaluer les pourcentages de survie, la baisse de la virémie sérique, la préservation des biomarqueurs hépatiques et le délai global d'élimination virale.

Une fois la phase in vivo achevée, la consolidation des données et les analyses anatomopathologiques des tissus nécessitent habituellement deux à quatre mois avant toute publication officielle. Les investisseurs, les autorités sanitaires mondiales et les organismes de réglementation attendront les premiers résultats de survie d'Island Pharmaceuticals au cours du premier semestre 2027. Un succès dans cette étude sur 22 primates constituerait une avancée majeure vers la détermination des équivalents posologiques chez l'homme, éclairerait d'éventuelles autorisations d'utilisation d'urgence et positionnerait le produit en vue d'acquisitions fédérales dans le cadre de programmes de stockage pour la biodéfense tels que le Project BioShield.

Ce compte rendu s'appuie sur des informations rapportées par Stockhead.