Island Pharmaceuticals وUSAMRIID تستعدان لتجربة على الرئيسيات لمضاد فيروسات ضد ماربورغ

بدأت الاستعدادات قبل السريرية في United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases لإجراء تجربة كفاءة على الحيوانات لتقييم العقار المرشح المضاد للفيروسات galidesivir ضد فيروس ماربورغ، وفقاً لما أوردته Stockhead. وتجري حالياً إجراءات جراحية لمجموعة تضم 22 من الرئيسيات غير البشرية في المنشأة البحثية العسكرية في Fort Detrick بولاية Maryland، مما يضع الأساس التشغيلي لدراسة تحسين الجرعات داخل الجسم الحي والمقرر أن تبدأ الجرعات العلاجية فيها في ديسمبر. وتهدف التجربة، التي تُجرى بالشراكة مع شركة تطوير الأدوية Island Pharmaceuticals ومقرها ملبورن، إلى تحسين معايير الجرعات لعقار galidesivir ضد الفيروس الخيطي عالي الخطورة بموجب بروتوكولات مختبرية صارمة للدفاع البيولوجي.

## Key facts

- بدأ موظفو United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) الاستعدادات الجراحية على 22 من الرئيسيات غير البشرية للتجربة. - يركز البحث على تحسين جرعات galidesivir، وهو نظير نوكليوزيد واسع النطاق يستهدف الفيروسات الخيطية بما في ذلك فيروس ماربورغ. - يُستهدف بدء إعطاء الجرعات النشطة للمركب التجريبي في مجموعة الحيوانات في ديسمبر، بعد التعافي من الجراحة وفترة التأقلم. - ترعى شركة Island Pharmaceuticals، وهي شركة لتطوير مضادات الفيروسات مدرجة في Australian Securities Exchange تحت الرمز ILA، برنامج التطوير. - يفتقر فيروس ماربورغ حالياً إلى أي مضاد فيروسات علاجي جزيئي صغير معتمد عالمياً أو لقاح تجاري مرخص.

## What happened

بدأت الفرق الجراحية البيطرية والباحثون في USAMRIID المرحلة التمهيدية للإجراءات لـ 22 من الرئيسيات غير البشرية المخصصة لتقييم galidesivir، وفقاً لما أوردته Stockhead. وفي أبحاث مسببات الأمراض عالية الاحتواء من هذا النوع، تتضمن الاستعدادات الجراحية عادةً زرع أجهزة قياس فسيولوجي مستمر عن بُعد ومنافذ وصول وعائي تحت الجلد. وتتيح هذه الأدوات للباحثين جمع بيانات فورية عن القلب والأوعية الدموية والجهاز التنفسي ودرجة الحرارة الأساسية، إلى جانب سحب عينات دم وريدية منضبطة دون تعريض الحيوانات المصابة للإجهاد الفسيولوجي الناتج عن التقييد اليدوي المتكرر داخل أجنحة الاحتواء العالي.

وستخضع الرئيسيات الـ 22 لمراقبة منهجية بعد الجراحة لضمان التعافي الجراحي، وسلامة الأجهزة المزروعة ونفاذيتها، والاستقرار الفسيولوجي الأساسي قبل دخول منشآت الاحتواء البيولوجي عالي المستوى. ويهدف بروتوكول التجربة إلى تحديد نظام الجرعات الأمثل لعقار galidesivir والمطلوب لتثبيط التكاثر الفيروسي، وتخفيف الأمراض الإكلينيكية، وتعزيز نتائج البقاء على قيد الحياة بعد التعرض لجرعة قاتلة من فيروس ماربورغ.

وتصنف شركة Island Pharmaceuticals الدراسة الحالية كإنجاز ما قبل سريري أساسي ضمن برنامجها الأوسع للفيروسات الخيطية. ومن خلال بدء بروتوكولات الزرع الجراحي في نوفمبر، يظل فريق البحث في المسار الصحيح لإعطاء التعرضات التحديّة الأساسية وبدء الجرعات العلاجية خلال الإطار الزمني المخطط له في ديسمبر.

## Why it matters

يُعد فيروس ماربورغ من بين أكثر مسببات الأمراض فتكاً المعروفة في العلوم الطبية، حيث تتراوح معدلات إماتة الحالات المصابة به من 24 percent إلى 88 percent اعتماداً على التدبير الإكلينيكي، والسلالة الفيروسية، والبنية التحتية للرعاية الصحية. ويتسبب ماربورغ، الذي ينتمي إلى عائلة الفيروسات الخيطية إلى جانب فيروس إيبولا، في حمى نزفية حادة، وخلل وظيفي في أعضاء متعددة، وصدمة، والوفاة في غضون أيام من ظهور الأعراض. وعلى الرغم من التفشيات المدمرة الدورية في أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى — والتي وُثقت مؤخراً في رواندا وغينيا الاستوائية وتنزانيا — فإن دستور الأدوية العالمي لا يحتوي على أي علاج موجه مضاد للفيروسات معتمد لهذا العامل الممرض. وتقتصر الرعاية الإكلينيكية الحالية كلياً على الرعاية الداعمة، بما في ذلك إعادة توازن الكهارل، والحفاظ على استقرار ديناميكا الدم، وتوفير الأكسجين الإضافي.

ويحمل تطوير تدبير مضاد فعال ضد ماربورغ آفاقاً بالغة الأهمية للأمن البيولوجي العالمي والتأهب للأوبئة. وتوفر مضادات الفيروسات ذات الجزيئات الصغيرة مثل galidesivir مزايا تشغيلية مقارنة بالأدوية البيولوجية مثل الأجسام المضادة أحادية النسيلة. فالجزيئات الصغيرة تتسم عادة بتكاليف تصنيع أقل، واستقرار كيميائي أكبر في ظروف النقل القياسية، ونشاط واسع النطاق قادر على تثبيط مسببات الأمراض الفيروسية ذات الصلة. وإذا نجح بروتوكول تحسين الجرعات في USAMRIID في تحديد عتبات حركية ودوائية واضحة للبقاء على قيد الحياة، فسوف يولد بيانات تنظيمية بالغة الأهمية لشركة Island Pharmaceuticals. إذ يوفر النظام العلاجي المعتمد لوكالات الصحة العامة والمؤسسات الدفاعية العسكرية تدبيراً مضاداً قابلاً للتطبيق لتخزينه تحسباً لحالات التعرض الداخلي غير المتوقعة، وحالات الطوارئ البيولوجية المختبرية، وعمليات الاستجابة للتفشي الدولي.

## The background

يُعد galidesivir، الذي كان يُعرف تاريخياً باسم BCX4430، نظيراً تخليقياً لنوكليوزيد الأدينوزين، اكتشفته وطورته في الأصل شركة BioCryst Pharmaceuticals بالتعاون مع وكالات دفاع حكومية أمريكية. ويعمل الجزيء كمُنهٍ غير إلزامي لسلسلة الـ RNA ويثبط على وجه التحديد إنزيمات بوليميراز الـ RNA المعتمدة على الـ RNA الفيروسية. ونظراً لأن بوليميرازات الخلايا البشرية لا تدمج بسهولة النوكليوزيد التخليقي، فإن المركب يعطل بشكل انتقائي آلية التكاثر لمختلف عائلات فيروسات الـ RNA أحادية السلسلة، بما في ذلك الفيروسات الخيطية، والفيروسات المصفرة، وفيروسات كورونا. وقد حظي التطوير المبكر لعقار galidesivir بدعم مالي كبير من جهات فيدرالية أمريكية، لا سيما Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) وNational Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)، اللتين قدمتا عشرات الملايين من الدولارات لتقييم إمكاناته كتدبير طبي مضاد واسع النطاق.

ووسعت شركة Island Pharmaceuticals، وهي شركة تكنولوجيا حيوية مدرجة في ASX ركزت تاريخياً على إعادة توظيف الأدوية المرشحة لعدوى الفيروسات المصفرة مثل حمى الضنك، محفظتها العلاجية من خلال الحصول على الحقوق التجارية لعقار galidesivir لتعزيز فائدته العلاجية عبر مؤشرات فيروسية مهملة وذات صلة بالدفاع البيولوجي. ولإجراء دراسات حاسمة على عوامل مستوى السلامة البيولوجية الرابع (BSL-4)، يتعاون الرعاة التجاريون بانتظام مع منشآت دفاعية فيدرالية مثل USAMRIID، الواقعة في Fort Detrick بمدينة Frederick بولاية Maryland. حيث تمتلك USAMRIID البنية التحتية المتخصصة للاحتواء الأقصى، وأجنحة الاحتواء البيولوجي ذات الضغط السلبي، والخبرة البيطرية اللازمة للتعامل بأمان مع العوامل البيولوجية المختارة سواء كانت منقولة عبر الرذاذ الجوي أو الدم.

ونظراً لأن تفشيات ماربورغ الطبيعية تحدث بشكل غير متوقع وتشمل مجموعات صغيرة ومتباعدة نسبياً من المرضى، فإن تجارب الكفاءة البشرية التقليدية من المرحلة الثالثة غير مجدية عملياً وغير مقبولة أخلاقياً. فإن حقن أفراد بشريين أصحاء بفيروس ماربورغ لتقييم الكفاءة العلاجية سيكون أمراً مميتاً وينتهك القواعد الأخلاقية الأساسية. وبالتالي، يعتمد الاعتماد التنظيمي للتدابير المضادة للفيروسات الخيطية في الولايات المتحدة على مسار قاعدة الحيوان التنظيمي (Animal Rule) التابع لـ Food and Drug Administration (وفق 21 CFR Part 314, Subpart I للأدوية). وبموجب هذا الإطار، يجوز منح الموافقة التسويقية إذا تم إثبات كفاءة الدواء بشكل قاطع في نماذج حيوانية تنبؤية ومحددة الخصائص جيداً — وفي مقدمتها الرئيسيات غير البشرية مثل قرود cynomolgus أو rhesus macaques — والتي تُظهر فيزيولوجيا مرضية تحاكي بشكل وثيق المرض البشري، جنباً إلى جنب مع بيانات الحركية الدوائية والسلامة لدى البشر.

## Reaction

وبينما حافظ المسؤولون التنفيذيون في الشركات والمسؤولون العسكريون على البروتوكولات التشغيلية القياسية دون إصدار تعليقات عامة منفصلة وموسعة خارج إفصاح البحث الذي أوردته Stockhead، يتابع مراقبو الصناعة وراصدو الصحة العامة عن كثب خطوط التطوير المشتركة لـ USAMRIID. ويواجه مطورو التدابير الطبية المضادة العاملون في الأسواق العامة تدقيقاً متزايداً فيما يتعلق بالجداول الزمنية للبروتوكولات، نظراً لأن الجداول المعملية في منشآت الاحتواء الفيدرالية تخضع لعمليات تدقيق صارمة للسلامة البيولوجية، وقيود تخصيص الموارد، وأولويات الرقابة الفيدرالية.

وقد صنفت هيئات سياسات الأمن البيولوجي والوكالات الصحية غير الحكومية، بما في ذلك World Health Organization، فيروس ماربورغ مراراً كعامل ممرض ذي أولوية يتطلب تسريع البحث والتطوير. وأدى ظهور حالات إصابة بماربورغ في بيئات حضرية ورعاية صحية لم تكن متأثرة من قبل طوال عامي 2023 و2024 إلى زيادة الإلحاح بين السلطات الصحية الدولية لتوفير تدخلات علاجية قابلة للنشر ومستقرة في التخزين. وستقوم الجهات التنظيمية وشبكات التجارب السريرية بتقييم النتائج المرتقبة من منظور الجاهزية لحالات الطوارئ، سعياً لتحديد ما إذا كانت علاجات الجزيئات الصغيرة قادرة على سد الفجوة الوقائية التي يخلفها غياب اللقاحات الوقائية المرخصة.

## What we don't know yet

لا تزال عدة معايير جوهرية تتعلق ببروتوكول الدراسة واستراتيجية الشركة غير معلنة في المعلومات المفصح عنها للجمهور. إذ لا تكشف التقارير عن فصيلة الرئيسيات غير البشرية المحددة المستخدمة في التجربة التي تشمل 22 حيواناً، على الرغم من أن cynomolgus macaques (Macaca fascicularis) وrhesus macaques (Macaca mulatta) تمثل النماذج العلمية القياسية لدراسات التحدي بالفيروسات الخيطية. وعلاوة على ذلك، لم يتم تفصيل فترات إعطاء الجرعات الدقيقة، وطرق الإعطاء — سواء عن طريق الوريد أو في العضل — ونقاط بدء التدخل العلاجي. وفي مثل هذه التجارب، يجب على الباحثين تحديد ما إذا كان سيتم إعطاء galidesivir قبل ظهور الأعراض، أو عند تأكيد وجود الفيروس في الدم، أو بعد ظهور الأعراض الإكلينيكية مثل الحمى.

وبالإضافة إلى ذلك، لم يتم توضيح المدة الإجمالية المتوقعة للبروتوكول والجدول الزمني التحليلي المحدد لفحص الأنسجة وقياسات الحمل الفيروسي. كما تظل الالتزامات المالية الدقيقة بين Island Pharmaceuticals والمؤسسة البحثية العسكرية لهذه المرحلة المحددة من الاختبار، فضلاً عن خطط التقديم التنظيمي الفوري بعد التجربة إلى U.S. FDA، غير مؤكدة.

## What to watch

يتمثل المعلم التشغيلي المباشر في البدء الرسمي لإعطاء الجرعات التجريبية عبر مجموعة الرئيسيات في ديسمبر، بعد اكتمال فترات تعافي الحيوانات بعد الجراحة. وسيتابع المراقبون ما إذا كانت USAMRIID ستلتزم بهذا الجدول الزمني التشغيلي دون تأجيلات إجرائية. وبمجرد بدء التحدي الفيروسي والجرعات المضادة للفيروسات، تمتد فترة الملاحظة عادةً لعدة أسابيع لتقييم نسب البقاء على قيد الحياة، والتراجع في وجود الفيروس في مصل الدم، والحفاظ على المؤشرات الحيوية للكبد، والوقت الإجمالي للتخلص من الفيروس.

وبعد اكتمال الاختبارات على الكائنات الحية، يتطلب تجميع البيانات وتحليلات باثولوجيا الأنسجة عادةً من شهرين إلى أربعة أشهر قبل الإعلان الرسمي. وسيترقب المستثمرون وسلطات الصحة العالمية والهيئات التنظيمية قراءات البقاء الأولية من Island Pharmaceuticals في النصف الأول من عام 2027. وسيمثل النجاح في هذه الدراسة على 22 من الرئيسيات خطوة كبيرة نحو وضع اللمسات الأخيرة لمكافئات الجرعات البشرية، وتوجيه تراخيص الاستخدام الطارئ المحتملة، وتهيئة العقار للشراء الفيدرالي بموجب برامج التخزين للدفاع البيولوجي مثل Project BioShield.

يستند هذا التقرير إلى ما أوردته Stockhead.