تسويق تقنية استبدال الميتوكوندريا كعلاج للعقم يثير شكوكاً علمية

نشأت سوق دولية متطورة حول العلاج باستبدال الميتوكوندريا، مستقطبةً آباءً مرتقبين يقطعون آلاف الأميال للخضوع لإجراء تجريبي للتلقيح الاصطناعي، وسط تحذيرات من كبار علماء الإنجاب بأنه يفتقر إلى أدلة تدعمه كعلاج للعقم، وفقاً لتقرير أعدته Megan Molteni. التقنية، التي طُوِّرت في الأصل تحت إشراف سريري صارم لمنع انتقال الأمراض الوراثية النادرة والمهددة للحياة من الأم إلى الطفل، يعاد تسويقها بشكل متزايد من قبل عيادات خصوبة خاصة كعلاج تجديدي لتراجع البويضات المرتبط بالتقدم في العمر. ويحذر باحثون من أن المريضات ينفقن عشرات الآلاف من الدولارات على إجراءات عابرة للحدود تنطوي على مخاطر بيولوجية غير مؤكدة، ولا تقدم أي إثبات سريري تقريباً على فعاليتها في حالات العقم غير الوراثي.

## Key facts

- طُوِّر العلاج باستبدال الميتوكوندريا (MRT) خصيصاً لمنع انتقال الطفرات الوراثية الشديدة في الحمض النووي للميتوكوندريا من الأم. - تسوّق عيادات خصوبة خاصة في عدة ولايات قضائية خارجية الإجراء بنشاط للنساء فوق سن 35 عاماً اللواتي فشلت دورات التلقيح الاصطناعي التقليدية السابقة لديهن. - يشدد علماء بارزون في بيولوجيا الإنجاب على أن العقم المرتبط بالتقدم في السن ينجم أساساً عن أخطاء صبغية (كروموسومية) في نواة الخلية، وهو ما لا تعاجه عمليات نقل الميتوكوندريا. - لا يزال الإجراء مقيداً بشدة في معظم البيئات التنظيمية الراسخة، بما في ذلك United States، حيث يحظر القانون الفيدرالي مراجعة التجارب السريرية التي تنتج أجنة بشرية معدلة. - أصبحت United Kingdom أول دولة تشرعن صراحة التبرع بالميتوكوندريا الخاضع للتنظيم في عام 2015، لكنها قصرت استخدامه حصرياً على الحالات الطبية المرخصة للأمراض الوراثية المميتة.

## What happened

بدأت مراكز خصوبة تجارية تعمل خارج أنظمة الرعاية الصحية المحلية الخاضعة لتنظيم صارم تقديم تقنيات استبدال الميتوكوندريا للنساء الراغبات في الإنجاب باستخدام مادتهن الوراثية النووية، وفقاً لتقرير Megan Molteni. وتسافر مريضات يعانين من تضاؤل الاحتياطي المبيضي أو فشل الانغراس المتكرر إلى عيادات في بيئات تنظيمية متساهلة، مدفوعات بمواد ترويجية تصف نقل المكونات الخلوية من متبرعة بأنه وسيلة لـ"شحن" أو "تجديد شباب" البويضات البشرية الهرمة.

يعتمد استبدال الميتوكوندريا على تقنيات الجراحة المجهرية مثل نقل المغزل الأمومي أو نقل طليعة النواة. في تقنية نقل المغزل الأمومي، يستخرج الأطباء مغزل الكروموسومات—الذي يحتوي على الحمض النووي النووي للمريضة—من بويضة غير مخصبة ويحقنونه في بويضة منزوعة النواة من متبرعة تحتفظ بميتوكوندريا سليمة. أما في نقل طليعة النواة، فيتم الاستخراج بعد الإخصاب، بنقل طليعتي النواة للوالدين إلى جنين مفرغ من متبرعة. وعند الاكتمال، يرث الجنين الناتج أكثر من 99.8% من مادته الوراثية من الوالدين المقصودين، إلى جانب جزء ضئيل للغاية من الحمض النووي للميتوكوندريا من المتبرعة.

ورغم تطويرها لتفادي الطفرات المحمولة في جينوم الميتوكوندريا، أعادت العيادات التجارية توظيف الطريقة كمحفز شامل للخصوبة. وتشير المواد التسويقية للعيادات إلى أن البويضات الأكبر سناً تفشل في الانقسام بشكل صحيح لأن محطات الطاقة الخلوية—الميتوكوندريا—قد تدهورت مع تقدم العمر، وأن استبدالها بسيتوبلازم متبرعة أصغر سناً يعيد قدرتها على النمو.

ومع ذلك، يعارض علماء وراثة الإنجاب المستقلون الذين استُشيروا في تقرير Molteni هذا المنطق البيولوجي؛ إذ تؤكد عقود من أبحاث الوراثة الخلوية أن المحرك الأكبر لعقم الإناث المرتبط بالسن هو اختلال الصيغة الصبغية (aneuploidy)، وهو خلل في عدد الكروموسومات ينشأ أثناء الانقسام الاختزالي داخل نواة الخلية. وإدخال ميتوكوندريا سليمة إلى البويضة لا يصحح الخلل في عدد كروموسومات النواة. ويجادل العلماء بأن المريضات اللاتي يسافرن دولياً يُعرَض عليهن تدخّل مكلف وشديد التعقيد تقنياً يخطئ جذرياً في تشخيص الآلية البيولوجية للشيخوخة الإنجابية.

## Why it matters

يحمل الترويج لاستبدال الميتوكوندريا لعلاج العقم المرتبط بالسن تداعيات خطيرة على الأخلاقيات السريرية، وسلامة المرضى، والتنظيم العالمي لتقنيات الإنجاب. إن تسويق إجراء تداخلي يغير السلالة الجرثومية دون بيانات تجارب موثقة يهدد بتعريض المريضات للاستغلال الجسدي والمالي في لحظة ضعف نفسي شديد.

أولاً، ينطوي الإجراء على شكوك بيولوجية ملموسة. فنقل المادة النووية إلى سيتوبلازم متبرعة غريبة ينتج جنيناً بمادة وراثية مستمدة من ثلاثة أشخاص. وتشير الأبحاث المخبرية إلى أن الجينومين النووي والميتوكوندري تطورا معاً عبر آلاف السنين ليعملا كزوجين استقلابيين متزامنين بدقة، وقد يؤدي الإخلال بهذا التوافق إلى اختلالات استقلابية أو فوق جينية دقيقة. علاوة على ذلك، رصدت دراسات على كائنات نموذجية وخلايا جذعية بشرية ظاهرة "الارتكاس" (reversion)، وهي حالة تتكاثر فيها كميات ضئيلة منقولة من ميتوكوندريا المريضة الأصلية بسرعة وتتغلب في النهاية على ميتوكوندريا المتبرعة، ما يُبطل الغرض التقني من عملية النقل.

ثانياً، يقوض ظهور سوق عابرة للحدود غير خاضعة للرقابة نزاهة العلوم الطبية الحيوية. فعندما تنتقل التقنيات التجريبية مباشرة إلى الأسواق الاستهلاكية في الخارج دون المرور بتجارب سريرية عشوائية منضبطة، تفقد سلطات الصحة العامة القدرة على تتبع النتائج بشكل منهجي. ونادراً ما تتم متابعة الأطفال المولودين من هذه الإجراءات التجارية غير المنظمة عبر سجلات موحدة طويلة الأجل لطب الأطفال، ما يترك المجتمع العلمي الدولي في جهل بالمضاعفات الصحية المحتملة المتأخرة.

وأخيراً، فإن التكاليف الباهظة التي تُدفع من الجيب الخاص—والتي تتراوح غالباً بين 25,000 و50,000 dollar عند احتساب السفر ورسوم العيادة وتعويضات المتبرعات—تحرم المريضات من توجيه مواردهن نحو بدائل مثبتة، كالتبرع التقليدي بالبويضات، في حين تثير تساؤلات أوسع حول مدى سهولة الالتفاف على قوانين السلامة الجينية المحلية عبر السفر الدولي الروتيني.

## The background

تصيب اضطرابات الميتوكوندريا نحو مولود واحد من بين كل 5,000 مولود، ويمكن أن تسبب اعتلالات متعددة الأجهزة ومدمرة، بما في ذلك Leigh syndrome، واعتلال عضلة القلب، والتنكس العصبي العضلي المترقي. وتحتوي الميتوكوندريا على جينوم حلقي خاص بها يضم 37 جيناً تُورث بشكل حصري تقريباً عبر بويضة الأم. ونظراً لأن الطب يعجز عن علاج الضرر الناجم عن خلل الحمض النووي للميتوكوندريا بعد ولادة الفرد، اتجه الباحثون في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين نحو الهندسة الخلوية لمنع انتقال هذه الطفرات قبل بدء الحمل.

وتطور المشهد التنظيمي الحاكم لهذه التقنية ببطء وحذر؛ ففي فبراير 2015، صوّت البرلمان في United Kingdom لصالح تعديل قانون الإخصاب البشري وعلم الأجنة (Human Fertilisation and Embryology Act)، واضعاً مساراً قانونياً مكّن باحثي Newcastle University من التقدم بطلبات ترخيص لكل حالة على حدة لدى هيئة الإخصاب البشري وعلم الأجنة (HFEA). وفرض الإطار البريطاني قيوداً صارمة: لا يحق للعيادات التقدم بطلب لإجراء العملية إلا للأسر التي يثبت وجود خطر موثق لنقلها أمراض ميتوكوندريا مميتة أو مسببة لإعاقة شديدة.

أما في United States، فقد اتخذ المسار منحى مختلفاً تماماً. ففي عام 2016، خلصت لجنة خبراء شكلتها National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine إلى أن التجارب السريرية لاستبدال الميتوكوندريا مقبولة أخلاقياً إذا اقتصرت في البداية على الأجنة الذكور لمنع انتقال السلالة الجرثومية وراثياً عبر خط الإناث. ومع ذلك، لا تزال Food and Drug Administration ممنوعة صراحة من النظر في أي طلبات أدوية جديدة قيد البحث تتضمن أجنة بشرية معدلة، بموجب بند ملحق بميزانية الاعتمادات—يُعرف على نطاق واسع بتعديلي Dickey-Wicker وAderholt—يجدده Congress سنوياً.

وفي مواجهة إجراءات الحظر المحلية، سرعان ما لجأت الكيانات التجارية إلى اللامركزية. ففي عام 2016، تصدر طبيب خصوبة أمريكي عناوين الأخبار عالمياً بإجرائه عملية نقل المغزل الأمومي في Mexico للالتفاف على القيود الأمريكية، ما أسفر عن ولادة طفل لأم حاملة لـLeigh syndrome. وعقب إثبات المفهوم هذا، بدأت عيادات خاصة في دول ذات نصوص قانونية غامضة، تشمل Ukraine وGreece وعدة دول في أمريكا اللاتينية، بتوسيع معايير المرضى من حاملي الأمراض النادرة لتشمل مريضات التلقيح الاصطناعي عموماً اللاتي يعانين من العقم المرتبط بالسن، ما أطلق هذه السوق العابرة للحدود القائمة اليوم.

## Reaction

أبدت الأوساط الطبية وأخلاقيات علم الأحياء قلقاً متزايداً إزاء تسويق هذه التقنية. وحذرت منظمات مهنية باستمرار، منها International Society for Stem Cell Research (ISSCR) وEuropean Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE)، من استخدام علاجات تعديل السلالة الجرثومية خارج إطار تجارب سريرية صارمة ومحكمة علمياً ومصممة لدواعٍ طبية واضحة.

ويؤكد خبراء أخلاقيات علم الأحياء أن الموافقة المستنيرة تتلاشى عندما تصوّر العيادات رهانات تجريبية غير مضمونة على أنها خيارات علاجية معتمدة. ويشير نقاد إلى أن المريضات اللاتي يعانين من العقم طويل الأمد معرضات بشكل خاص للتأثر بالادعاءات التسويقية التي تَعِد برابط بيولوجي مع أطفالهن مع تجنب التبرع التقليدي بالبويضات من طرف ثالث.

ودافعت العيادات التي تقدم هذا العلاج تاريخياً عن ممارساتها بالتأكيد على أن التلقيح الاصطناعي التقليدي يقدم حلولاً قليلة للنساء فوق سن 40 عاماً اللاتي يستخدمن بويضاتهن، مجادلة بأن البالغين المستقلين يتمتعون بالحق في خوض تدخلات تجريبية عندما يكونون على دراية تامة بالاحتمالات غير المؤكدة. غير أن الهيئات التنظيمية تشكك بشكل متزايد فيما إذا كانت وثائق الموافقة التجارية توضح بشكل كافٍ غياب البيانات المقارنة المنضبطة التي تثبت تحسن معدلات الولادات الحية مقارنة بالرعاية التقليدية.

## What we don't know yet

لا تزال هناك فجوات كبيرة تحيط بالحجم الحقيقي والنتائج السريرية لسوق استبدال الميتوكوندريا غير المصرح به. وبما أن هذه الإجراءات تُجرى في منشآت خاصة متفرقة خارج سجلات الصحة العامة الموحدة، فإن الباحثين يجهلون العدد الإجمالي للإجراءات التجارية المنفذة حول العالم، أو معدل نجاح الولادات الحية الدقيق للمريضات اللاتي عولجن خصيصاً بسبب العقم المرتبط بالسن.

والأهم من ذلك أنه لا توجد تجارب سريرية عشوائية منضبطة ومنشورة تثبت أن التبرع بالميتوكوندريا يحقق معدلات أعلى لولادة أطفال أصحاء وسليمين صبغياً مقارنة بدورات التلقيح الاصطناعي التقليدية لدى فئات المريضات الأكبر سناً. كما يظل معدل الارتكاس الجنيني في الولادات التجارية غير موثق في المنشورات الخاضعة لمراجعة الأقران. وفي ظل غياب التتبع الصحي طويل الأمد للأطفال المولودين من هذه العمليات التجارية، تظل العواقب فوق الجينية المحتملة لعدم التوافق بين النواة والميتوكوندريا على مدار عمر الإنسان سؤالاً علمياً مفتوحاً.

## What to watch

سيعتمد المستقبل القريب لعلاج الميتوكوندريا العابر للحدود على الإجراءات التشريعية والإنفاذية المهنية عبر عدة ولايات قضائية. ويراقب المراقبون ما إذا كانت الجمعيات الطبية الدولية ستصدر إرشادات ممارسة أكثر صرامة تمنع أعضاءها صراحة من المشاركة في عمليات نقل الميتوكوندريا غير المصرح بها لعلاج التراجع الإنجابي المرتبط بالسن.

وتشمل المؤشرات الرئيسية الواجب تتبعها إجراءات الإنفاذ التنظيمي في مراكز العبور والدول الوجهة. وقد فحصت سلطات الصحة الأوروبية سابقاً شراكات سريرية بين أطباء محليين وعيادات في جنوب وشرق أوروبا، وقد تؤدي الحملات التنظيمية الصارمة الإضافية إلى تعديل مسارات السفر. وفي United States، قد تُحدث النقاشات الجارية حول ملاحق اعتمادات الميزانية الفيدرالية بشأن التعديل الجيني للأجنة تغييراً في بيئة الأبحاث المحلية، وإن كان تحرك Congress لرفع هذا الحظر يظل غير مرجح في المدى القريب. وأخيراً، سيترقب الباحثون الصدور المرتقب لبيانات النتائج السريرية الرسمية من التجارب المرخصة في United Kingdom، والتي ستشكل المعيار الأساسي لمعرفة ما إذا كانت التقنية قادرة على تلبية معايير السلامة والفعالية حتى في سياقها الجيني المحدد والخاضع لرقابة صارمة.

يستند هذا التقرير إلى تغطية أصلية نشرتها Megan Molteni.