Replantear el riesgo cardiovascular: el foco médico se desplaza hacia los lípidos sanguíneos «ocultos» más allá del HDL y el LDL

Los diagnósticos cardiovasculares están sometiéndose a una reevaluación significativa a medida que los especialistas médicos intensifican el escrutinio sobre las partículas de lípidos en sangre que los paneles de cribado tradicionales pasan por alto de manera habitual. Durante décadas, los consejos de salud pública y la medicina de atención primaria se han basado en una distinción sencilla entre la lipoproteína de alta densidad (HDL), comúnmente denominada colesterol «bueno», y la lipoproteína de baja densidad (LDL), etiquetada como colesterol «malo». Sin embargo, como se detalla en el reportaje del periodista de salud Pat Hagan, la atención se centra cada vez más en partículas lipídicas «ocultas» alternativas —como la Lipoproteína(a), el colesterol remanente y la Apolipoproteína B— que pueden impulsar las enfermedades arteriales incluso cuando las mediciones estándar de LDL parecen normales.

## Datos clave - Los paneles clínicos de sangre estándar miden habitualmente el colesterol total, la lipoproteína de alta densidad (HDL), la lipoproteína de baja densidad (LDL) y los triglicéridos. - Los marcos diagnósticos tradicionales clasifican el LDL como perjudicial para las paredes arteriales y el HDL como protector contra la acumulación de placa de grasa. - Los marcadores lipídicos ocultos, incluidas la Lipoproteína(a) [Lp(a)], las lipoproteínas de densidad intermedia y la Apolipoproteína B (ApoB), rara vez se incluyen en los análisis básicos de sangre de rutina. - Los niveles circulantes de Lipoproteína(a) están determinados predominantemente por la herencia genética a través del gen LPA, más que por modificaciones dietéticas o regímenes de ejercicio. - La World Health Organization estima que las enfermedades cardiovasculares causan aproximadamente 17,9 millones de muertes en todo el mundo cada año, lo que convierte a la enfermedad cardíaca en la principal causa de mortalidad a nivel mundial.

## Qué ocurrió El reportaje de Pat Hagan examina las limitaciones del modelo tradicional de clasificación del colesterol en dos partes (HDL frente a LDL) y destaca la creciente preocupación por los componentes lipídicos secundarios que escapan a la detección durante los chequeos clínicos de rutina.

En la práctica médica habitual, un paciente que se somete a un chequeo de rutina recibe un panel lipídico básico. Este análisis suele informar sobre el colesterol total, el colesterol HDL, el colesterol LDL y los triglicéridos. En muchos laboratorios de diagnóstico, el colesterol LDL no se mide directamente; en su lugar, se calcula mediante la ecuación de Friedewald, desarrollada en 1972, que calcula el LDL restando el HDL y una fracción de los triglicéridos totales (triglicéridos divididos entre 5) del colesterol total.

Este enfoque convencional puede dejar importantes puntos ciegos diagnósticos. En concreto, no mide varias entidades lipídicas patógenas:

En primer lugar, la Lipoproteína(a), pronunciada «L-P-a minúscula», es una partícula especializada compuesta por un núcleo similar al LDL unido a una gran proteína llamada apolipoproteína(a). Debido a sus similitudes estructurales con el plasminógeno, la Lp(a) elevada no solo promueve la acumulación de depósitos grasos en el interior de las paredes arteriales (aterogénesis), sino que también fomenta la formación de coágulos sanguíneos (trombosis) y la inflamación arterial.

En segundo lugar, el colesterol remanente se refiere al colesterol transportado por lipoproteínas ricas en triglicéridos después de que los tejidos corporales extraen parte de su contenido de triglicéridos. Estas partículas —principalmente lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y remanentes de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)— son lo suficientemente pequeñas como para penetrar en el revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos, contribuyendo directamente a la formación de placa independientemente de los niveles estándar de LDL.

En tercer lugar, la Apolipoproteína B (ApoB) representa el número total de partículas aterogénicas en el torrente sanguíneo, ya que cada partícula de LDL, VLDL, IDL y Lp(a) porta exactamente una molécula de ApoB. Las pruebas estándar de concentración de LDL miden la masa total de colesterol contenida dentro de las partículas de LDL, no el número absoluto de partículas en sí mismas. Un paciente con un recuento elevado de partículas de LDL pequeñas y densas puede mostrar una concentración normal de colesterol LDL en un informe estándar mientras presenta un recuento peligrosamente alto de partículas de ApoB.

## Por qué es importante La persistencia del riesgo lipídico no detectado tiene importantes implicaciones para la práctica clínica, los resultados de los pacientes y la economía de la salud.

Para los pacientes, confiar únicamente en las lecturas estándar de LDL puede crear una falsa sensación de seguridad. Las personas que presentan niveles óptimos de LDL aún pueden sufrir ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares isquémicos, un fenómeno conocido en cardiología como riesgo cardiovascular residual. Cuando hay presentes partículas ocultas como la Lp(a) o remanentes elevados, el estrechamiento arterial silencioso puede progresar sin control durante años a pesar de los resultados tranquilizadores de las pruebas estándar.

Para los médicos prescriptores, la identificación de estas fracciones lipídicas no estándar altera fundamentalmente las estrategias de tratamiento. Las terapias estándar de primera línea para el colesterol alto, como las estatinas, actúan inhibiendo la enzima HMG-CoA reductasa en el hígado, lo que regula al alza los receptores de LDL y depura las partículas de LDL circulantes. Sin embargo, las estatinas son en gran medida ineficaces para reducir los niveles de Lipoproteína(a) y a veces pueden causar aumentos modestos en las concentraciones de Lp(a). En consecuencia, un paciente cuyo riesgo cardiovascular está impulsado principalmente por la elevación genética de Lp(a) obtendrá un beneficio protector limitado solo de la terapia estándar con estatinas.

Desde la perspectiva de la economía de la salud, ampliar los análisis de sangre para incluir ApoB o Lp(a) requiere actualizaciones de la infraestructura de diagnóstico y cambios en las políticas. Los ensayos lipídicos avanzados requieren reactivos de laboratorio específicos y analizadores automatizados, lo que genera costes adicionales que los sistemas públicos de salud —como el National Health Service (NHS) del Reino Unido— y las aseguradoras médicas privadas en los Estados Unidos han restringido históricamente a personas de alto riesgo o clínicas especializadas en lípidos.

## Antecedentes Comprender el debate actual sobre el colesterol oculto requiere revisar la historia de la lipidología y la evaluación del riesgo cardiovascular.

La base de la cardiología preventiva moderna fue establecida por el Framingham Heart Study, puesto en marcha en 1948 en Framingham, Massachusetts. A lo largo de varias décadas, los investigadores de Framingham identificaron el colesterol sérico total elevado como un factor de riesgo importante para la enfermedad coronaria. A mediados del siglo XX, el biofísico John Gofman y sus colegas utilizaron la ultracentrifugación para separar las lipoproteínas plasmáticas en distintas clases de densidad, descubriendo la HDL, la LDL y la VLDL.

Para la década de 1980, ensayos clínicos a gran escala demostraron que reducir el colesterol LDL disminuía significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares. La aprobación de la lovastatina por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. en 1987 marcó el inicio de la era moderna de las estatinas, convirtiendo la terapia hipolipemiante en la piedra angular de la medicina preventiva. Las aprobaciones posteriores de fármacos incluyeron ezetimiba en 2002, que inhibe la absorción intestinal de colesterol, e inhibidores inyectables de la PCSK9 (como evolocumab y alirocumab) en 2015, que reducen drásticamente los niveles de LDL al prevenir la degradación de los receptores de LDL.

A pesar de estos avances terapéuticos, el riesgo cardiovascular residual siguió siendo prevalente. En 2019, la European Society of Cardiology (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS) actualizaron sus directrices clínicas para recomendar que a cada adulto se le mida el nivel de Lipoproteína(a) al menos una vez en la vida para identificar a las personas con un riesgo cardiovascular hereditario extremadamente alto. Del mismo modo, las directrices conjuntas del American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA) reconocieron la ApoB y la Lp(a) como «factores potenciadores del riesgo» clave para guiar las decisiones clínicas cuando las calculadoras de riesgo estándar arrojan resultados ambiguos.

## Reacciones Las organizaciones médicas y los lipidólogos han abogado cada vez más por ampliar el cribado cardiovascular básico para incorporar marcadores lipídicos avanzados. Los cardiólogos preventivos sostienen que medir la ApoB proporciona una evaluación más precisa del riesgo aterogénico que el colesterol LDL estándar, particularmente en pacientes con síndrome metabólico, diabetes tipo 2 o niveles elevados de triglicéridos.

Sin embargo, las directrices de atención primaria y las agencias de salud pública se han mostrado cautelosas a la hora de recomendar un cribado universal para todos los marcadores lipídicos no tradicionales. Los organismos de evaluación de tecnologías sanitarias, incluido el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) en el Reino Unido, ponderan el beneficio clínico del cribado amplio frente a los costes financieros directos para los sistemas nacionales de salud.

Dentro de la industria farmacéutica, el reconocimiento del colesterol oculto como un factor de riesgo no gestionado ha desencadenado intensos esfuerzos de desarrollo de fármacos. Las empresas de biotecnología y las compañías farmacéuticas globales están desarrollando activamente terapias dirigidas con ácidos nucleicos —incluidos oligonucleótidos antisentido y compuestos de ARN de interferencia pequeño (siRNA)— diseñados para silenciar selectivamente el gen LPA en el hígado, reduciendo los niveles de Lp(a) circulante hasta en un 80 a 90 por ciento.

## Lo que aún no sabemos A pesar de la creciente concienciación clínica, siguen sin resolverse cuestiones científicas y operativas clave con respecto a las partículas de colesterol oculto.

En primer lugar, aunque los estudios observacionales asocian fuertemente la Lipoproteína(a) elevada con un aumento de las tasas de ataque cardíaco y estenosis aórtica, aún no se ha demostrado si la reducción terapéutica de la Lp(a) disminuye directamente la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE). Los ensayos clínicos de resultados de Fase 3 en curso que evalúan fármacos reductores de Lp(a) están diseñados para responder a esta pregunta definitiva.

En segundo lugar, en la actualidad no existe un consenso global con respecto a los rangos de referencia de diagnóstico estandarizados para el colesterol remanente y la ApoB en diversas demografías de pacientes. La calibración de ensayos estandarizados entre laboratorios comerciales internacionales sigue siendo incompleta, lo que complica los puntos de corte clínicos universales.

En tercer lugar, el perfil de seguridad a largo plazo de las terapias crónicas de silenciamiento génico dirigidas a las vías lipídicas en horizontes de tratamiento de varios años requiere un seguimiento continuo a través de estudios clínicos ampliados.

## A qué estar atentos Varios hitos clave configurarán la forma en que se diagnostica y trata el colesterol oculto en la práctica clínica: - Resultados de ensayos clínicos de Fase 3: está previsto que los ensayos de resultados cardiovasculares para terapias dirigidas a la Lp(a), como pelacarsen y olpasiran, informen sobre los objetivos primarios entre finales de 2025 y 2027. - Revisiones de directrices: próximas actualizaciones de la práctica diagnóstica por parte de organizaciones como NICE, el ACC/AHA y la ESC sobre si incluir pruebas obligatorias de ApoB o Lp(a) en los paneles básicos de salud del adulto. - Estandarización de ensayos: iniciativas internacionales de organismos como la International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC) para estandarizar las mediciones de concentración de partículas de Lp(a) en todo el mundo. - Decisiones sobre cobertura sanitaria y de seguros: determinaciones de políticas de salud con respecto al reembolso público y la cobertura de seguros privados para el perfilado lipídico avanzado en entornos de atención primaria.

Este informe se basa en la información publicada por Pat Hagan.