Repenser le risque cardiovasculaire : l'intérêt médical se tourne vers les lipides sanguins « cachés » au-delà du HDL et du LDL

Le diagnostic cardiovasculaire fait l'objet d'une réévaluation importante à mesure que les spécialistes médicaux accordent une attention accrue aux particules lipidiques sanguines que les bilans de dépistage traditionnels négligent systématiquement. Depuis des décennies, les conseils de santé publique et la médecine de premier recours reposent sur une distinction simple entre les lipoprotéines de haute densité (HDL), communément appelées « bon » cholestérol, et les lipoprotéines de basse densité (LDL), qualifiées de « mauvais » cholestérol. Cependant, comme le détaille le journaliste santé Pat Hagan dans son reportage, l'attention se tourne de plus en plus vers d'autres particules lipidiques « cachées » — telles que la Lipoprotein(a), le cholestérol résiduel et l'Apolipoprotein B — qui peuvent favoriser les maladies artérielles même lorsque les mesures standard du LDL semblent normales.

## Key facts - Les bilans sanguins cliniques standard mesurent généralement le cholestérol total, les lipoprotéines de haute densité (HDL), les lipoprotéines de basse densité (LDL) et les triglycérides. - Les cadres diagnostiques traditionnels classent le LDL comme nocif pour les parois artérielles et le HDL comme protecteur contre l'accumulation de plaques graisseuses. - Les marqueurs lipidiques cachés, notamment la Lipoprotein(a) [Lp(a)], les lipoprotéines de densité intermédiaire et l'Apolipoprotein B (ApoB), sont rarement inclus dans les bilans sanguins de base de routine. - Les concentrations circulantes de Lipoprotein(a) sont principalement déterminées par l'hérédité génétique via le gène LPA plutôt que par des modifications alimentaires ou des programmes d'exercice. - L'World Health Organization estime que les maladies cardiovasculaires causent environ 17.9 million de décès dans le monde chaque année, faisant des maladies cardiaques la première cause de mortalité à l'échelle mondiale.

## What happened Le reportage de Pat Hagan examine les limites du modèle traditionnel de classification du cholestérol en deux parties — HDL contre LDL — et met en lumière l'inquiétude croissante concernant les composants lipidiques secondaires qui échappent à la détection lors des examens cliniques de routine.

Dans la pratique médicale standard, un patient subissant un bilan de santé de routine reçoit un bilan lipidique de base. Ce test rapporte généralement le cholestérol total, le cholestérol HDL, le cholestérol LDL et les triglycérides. Dans de nombreux laboratoires de diagnostic, le cholestérol LDL n'est pas directement mesuré ; il est plutôt estimé à l'aide de l'équation de Friedewald, développée en 1972, qui calcule le LDL en soustrayant du cholestérol total le HDL et une fraction des triglycérides totaux (les triglycérides divisés par 5).

Cette approche conventionnelle peut laisser d'importants angles morts diagnostiques. Plus précisément, elle ne parvient pas à mesurer plusieurs entités lipidiques pathogènes :

Premièrement, la Lipoprotein(a), prononcée « L-P-petite-a », est une particule spécialisée composée d'un noyau semblable au LDL fixé à une grosse protéine appelée apolipoprotéine(a). En raison de similitudes structurales avec le plasminogène, une Lp(a) élevée favorise non seulement l'accumulation de dépôts graisseux à l'intérieur des parois artérielles (athérogénèse), mais encourage également la formation de caillots sanguins (thrombose) et l'inflammation artérielle.

Deuxièmement, le cholestérol résiduel désigne le cholestérol transporté par les lipoprotéines riches en triglycérides après que les tissus de l'organisme ont extrait une partie de leur contenu en triglycérides. Ces particules — principalement les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les résidus de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) — sont suffisamment petites pour pénétrer le revêtement endothélial des vaisseaux sanguins, contribuant directement à la formation de plaques indépendamment des niveaux de LDL standard.

Troisièmement, l'Apolipoprotein B (ApoB) représente le nombre total de particules athérogènes dans la circulation sanguine, car chaque particule de LDL, VLDL, IDL et Lp(a) transporte exactement une molécule d'ApoB. Les tests de concentration standard de LDL mesurent la masse totale de cholestérol contenue dans les particules de LDL, et non le nombre absolu de particules elles-mêmes. Un patient présentant un nombre élevé de petites particules de LDL denses peut afficher une concentration de cholestérol LDL normale sur un rapport standard tout en transportant un nombre de particules d'ApoB dangereusement élevé.

## Why it matters La persistance d'un risque lipidique non détecté a des répercussions majeures sur la pratique clinique, les résultats pour les patients et l'économie de la santé.

Pour les patients, se fier uniquement aux relevés de LDL standard peut créer un faux sentiment de sécurité. Les individus présentant des niveaux de LDL optimaux peuvent tout de même subir des crises cardiaques ou des accidents vasculaires cérébraux ischémiques — un phénomène connu en cardiologie sous le nom de risque cardiovasculaire résiduel. En présence de particules cachées comme la Lp(a) ou de résidus élevés, le rétrécissement artériel silencieux peut progresser de manière incontrôlée pendant des années malgré des résultats de tests standard rassurants.

Pour les médecins prescripteurs, l'identification de ces fractions lipidiques non standard modifie fondamentalement les stratégies de traitement. Les traitements de première intention standard contre le cholestérol élevé, tels que les statines, agissent en inhibant l'enzyme HMG-CoA réductase dans le foie, ce qui régule à la hausse les récepteurs de LDL et élimine les particules de LDL circulantes. Cependant, les statines sont largement inefficaces pour réduire les niveaux de Lipoprotein(a) et peuvent parfois provoquer de légères augmentations des concentrations de Lp(a). Par conséquent, un patient dont le risque cardiovasculaire est principalement guidé par une élévation génétique de la Lp(a) ne tirera qu'un bénéfice protecteur limité d'une thérapie par statines standard seule.

Du point de vue de l'économie de la santé, l'élargissement des analyses sanguines pour inclure l'ApoB ou la Lp(a) nécessite des mises à jour des infrastructures diagnostiques et des changements d'orientation politique. Les dosages lipidiques avancés nécessitent des réactifs de laboratoire distincts et des analyseurs automatisés, engendrant des coûts supplémentaires que les systèmes de santé publics — tels que le UK National Health Service (NHS) — et les assureurs médicaux privés aux États-Unis ont historiquement restreints aux individus à haut risque ou aux cliniques spécialisées en lipidologie.

## The background Comprendre le débat actuel sur le cholestérol caché nécessite de passer en revue l'histoire de la lipidologie et de l'évaluation du risque cardiovasculaire.

Les bases de la cardiologie préventive moderne ont été posées par la Framingham Heart Study, lancée en 1948 à Framingham, dans le Massachusetts. Au cours de plusieurs décennies, les chercheurs de Framingham ont identifié l'élévation du cholestérol sérique total comme un facteur de risque majeur de maladie coronarienne. Au milieu du XXe siècle, le biophysicien John Gofman et ses collègues ont utilisé l'ultracentrifugation pour séparer les lipoprotéines plasmatiques en classes de densité distinctes, découvrant le HDL, le LDL et le VLDL.

Dans les années 1980, des essais cliniques à grande échelle ont démontré que l'abaissement du cholestérol LDL réduisait de manière significative l'incidence des événements cardiovasculaires. L'approbation de la lovastatine par la US Food and Drug Administration (FDA) en 1987 a inauguré l'ère moderne des statines, faisant du traitement hypolipémiant un pilier de la médecine préventive. Les approbations ultérieures de médicaments ont inclus l'ézétimibe en 2002, qui inhibe l'absorption intestinale du cholestérol, et les injectables inhibiteurs de PCSK9 (tels que l'évolocumab et l'alirocumab) en 2015, qui réduisent de manière spectaculaire les niveaux de LDL en empêchant la dégradation des récepteurs de LDL.

Malgré ces avancées thérapeutiques, le risque cardiovasculaire résiduel est resté prévalent. En 2019, la European Society of Cardiology (ESC) et la European Atherosclerosis Society (EAS) ont mis à jour leurs recommandations cliniques pour recommander que chaque adulte fasse mesurer son niveau de Lipoprotein(a) au moins une fois dans sa vie afin d'identifier les individus présentant un risque cardiovasculaire héréditaire extrêmement élevé. De même, les directives conjointes de l'American College of Cardiology (ACC) et de l'American Heart Association (AHA) ont reconnu l'ApoB et la Lp(a) comme des « facteurs d'accentuation du risque » clés pour guider les décisions cliniques lorsque les calculateurs de risque standard donnent des résultats ambigus.

## Reaction Les organisations médicales et les lipidologues plaident de plus en plus pour l'élargissement du dépistage cardiovasculaire de base afin d'y intégrer des marqueurs lipidiques avancés. Les cardiologues préventifs soutiennent que la mesure de l'ApoB fournit une évaluation plus précise du risque athérogène que le cholestérol LDL standard, en particulier chez les patients souffrant de syndrome métabolique, de diabète de type 2 ou de niveaux élevés de triglycérides.

Cependant, les directives de soins primaires et les agences de santé publique se sont montrées prudentes quant à la recommandation d'un dépistage universel pour tous les marqueurs lipidiques non traditionnels. Les organismes d'évaluation des technologies de santé, notamment le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) au Royaume-Uni, évaluent le bénéfice clinique d'un dépistage large au regard des coûts financiers directs pour les systèmes de santé nationaux.

Au sein de l'industrie pharmaceutique, la reconnaissance du cholestérol caché comme un facteur de risque non pris en charge a déclenché des efforts intensifs de développement de médicaments. Les entreprises de biotechnologie et les sociétés pharmaceutiques mondiales développent activement des thérapies ciblées par acides nucléiques — notamment des oligonucléotides antisense et des composés d'ARN interférent court (siRNA) — conçues pour réduire au silence de manière sélective le gène LPA dans le foie, réduisant les niveaux de Lp(a) circulante jusqu'à 80 to 90 percent.

## What we don't know yet Malgré une sensibilisation clinique croissante, des questions scientifiques et opérationnelles clés restent non résolues concernant les particules de cholestérol caché.

Premièrement, bien que des études d'observation associent fortement une Lipoprotein(a) élevée à des taux accrus de crise cardiaque et de sténose aortique, il n'est toujours pas prouvé que la baisse thérapeutique de la Lp(a) réduise directement l'incidence des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE). Les essais d'efficacité clinique de phase 3 en cours évaluant les médicaments abaissant la Lp(a) sont conçus pour répondre à cette question définitive.

Deuxièmement, il manque actuellement un consensus mondial concernant les plages de référence diagnostiques standardisées pour le cholestérol résiduel et l'ApoB dans diverses démographies de patients. L'étalonnage standardisé des dosages dans les laboratoires commerciaux internationaux reste incomplet, ce qui complique les seuils cliniques universels.

Troisièmement, le profil de sécurité à long terme des thérapies chroniques d'extinction génique ciblant les voies lipidiques sur des horizons de traitement de plusieurs années nécessite une surveillance continue par des études cliniques prolongées.

## What to watch Plusieurs étapes clés façonneront la manière dont le cholestérol caché est diagnostiqué et traité dans la pratique clinique : - Résultats d'essais cliniques de phase 3 : les essais d'efficacité cardiovasculaire pour les traitements ciblés de la Lp(a), tels que le pelacarsen et l'olpasiran, doivent présenter leurs critères d'évaluation principaux entre late 2025 and 2027. - Révisions des directives : les prochaines mises à jour des pratiques diagnostiques d'organisations telles que le NICE, l'ACC/AHA et l'ESC concernant l'inclusion ou non du dépistage obligatoire de l'ApoB ou de la Lp(a) dans les bilans de santé de base des adultes. - Standardisation des dosages : initiatives internationales menées par des organismes comme l'International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC) pour standardiser les mesures de concentration des particules de Lp(a) dans le monde entier. - Décisions de prise en charge financière et d'assurance maladie : déterminations des politiques de santé concernant le remboursement public et la couverture par les assurances privées pour le profilage lipidique avancé dans les soins primaires.

Ce rapport s'appuie sur un reportage publié par Pat Hagan.