Переосмысление сердечно-сосудистого риска: фокус внимания медиков смещается на «скрытые» липиды крови помимо ЛПВП и ЛПНП

Сердечно-сосудистая диагностика переживает существенный пересмотр, поскольку медицинские специалисты уделяют все больше внимания липидным частицам крови, которые традиционные панели скрининга регулярно упускают из виду. На протяжении десятилетий рекомендации по здравоохранению и первичная медицинская помощь опирались на простое различие между липопротеинами высокой плотности (ЛПВП), обычно называемыми «хорошим» холестерином, и липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), именуемыми «плохим» холестерином. Однако, как подробно описывается в репортаже медицинского журналиста Pat Hagan, внимание все больше смещается к альтернативным «скрытым» липидным частицам, таким как липопротеин(a), остаточный холестерин и аполипопротеин B, которые могут способствовать развитию поражения артерий, даже когда стандартные показатели ЛПНП находятся в норме.

## Ключевые факты - Стандартные клинические анализы крови обычно измеряют общий холестерин, липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и триглицериды. - Традиционные диагностические модели классифицируют ЛПНП как вредные для сосудистых стенок, а ЛПВП — как защищающие от образования жировых бляшек. - Скрытые липидные маркеры, включая липопротеин(a) [Lp(a)], липопротеины промежуточной плотности и аполипопротеин B (ApoB), редко включаются в рутинные базовые анализы крови. - Уровень циркулирующего липопротеина(a) преимущественно определяется генетической наследственностью через ген LPA, а не изменениями в диете или режимом физических нагрузок. - По оценкам Всемирной организации здравоохранения, сердечно-сосудистые заболевания ежегодно уносят жизни примерно 17,9 млн человек во всем мире, что делает заболевания сердца главной причиной смертности в глобальном масштабе.

## Что произошло В материале Pat Hagan рассматриваются ограничения традиционной двухкомпонентной модели классификации холестерина — ЛПВП против ЛПНП — и подчеркивается растущая обеспокоенность по поводу вторичных липидных компонентов, избегающих выявления в ходе рутинных медицинских осмотров.

В стандартной медицинской практике пациент, проходящий плановый скрининг здоровья, получает базовую липидную панель. В этом анализе обычно указываются общий холестерин, холестерин ЛПВП, холестерин ЛПНП и триглицериды. Во многих диагностических лабораториях холестерин ЛПНП не измеряется напрямую; вместо этого он оценивается с использованием формулы Фридвальда, разработанной в 1972 году, которая рассчитывает ЛПНП путем вычитания из общего холестерина значения ЛПВП и доли общих триглицеридов (триглицериды, деленные на 5).

Такой традиционный подход может оставлять существенные диагностические «слепые зоны». В частности, он не позволяет измерить несколько патогенных липидных фракций:

Во-первых, липопротеин(a), произносимый как «Л-П-малое-а», представляет собой специализированную частицу, состоящую из ЛПНП-подобного ядра, прикрепленного к крупному белку под названием аполипопротеин(а). Из-за структурного сходства с плазминогеном повышенный уровень Lp(a) не только способствует накоплению жировых отложений внутри артериальных стенок (атерогенезу), но и стимулирует тромбообразование (тромбоз) и воспаление артерий.

Во-вторых, остаточный холестерин представляет собой холестерин, переносимый богатыми триглицеридами липопротеинами после того, как ткани организма извлекают часть их триглицеридного содержимого. Эти частицы — в первую очередь липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и остатки липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) — достаточно малы, чтобы проникать в эндотелиальный слой кровеносных сосудов, напрямую способствуя образованию бляшек независимо от стандартных уровней ЛПНП.

В-третьих, аполипопротеин B (ApoB) отражает общее количество атерогенных частиц в кровотоке, поскольку каждая частица ЛПНП, ЛПОНП, ЛППП и Lp(a) несет ровно одну молекулу ApoB. Стандартные тесты концентрации ЛПНП измеряют общую массу холестерина, содержащегося внутри частиц ЛПНП, а не абсолютное количество самих частиц. У пациента с высоким содержанием мелких плотных частиц ЛПНП может наблюдаться нормальная концентрация холестерина ЛПНП в стандартном отчете, при этом количество частиц ApoB будет опасно высоким.

## Почему это важно Сохранение невыявленного липидного риска имеет важные последствия для клинической практики, исходов лечения пациентов и экономики здравоохранения.

Для пациентов опора исключительно на стандартные показатели ЛПНП может создавать ложное чувство безопасности. У людей с оптимальным уровнем ЛПНП все же могут происходить инфаркты или ишемические инсульты — феномен, известный в кардиологии как остаточный сердечно-сосудистый риск. При наличии скрытых частиц, таких как Lp(a) или повышенные остаточные липопротеины, бессимптомное сужение артерий может прогрессировать незамеченным годами, несмотря на обнадеживающие результаты стандартных анализов.

Для лечащих врачей выявление этих нестандартных липидных фракций в корне меняет стратегии лечения. Стандартная терапия первой линии при высоком уровне холестерина, такая как статины, работает путем ингибирования фермента ГМГ-КоА-редуктазы в печени, что усиливает регуляцию рецепторов ЛПНП и удаляет циркулирующие частицы ЛПНП. Однако статины в значительной степени неэффективны для снижения уровня липопротеина(а) и иногда могут вызывать умеренное повышение концентрации Lp(a). В результате пациент, у которого сердечно-сосудистый риск обусловлен главным образом генетическим повышением Lp(a), получит лишь ограниченную пользу от применения одной только стандартной терапии статинами.

С точки зрения экономики здравоохранения расширение анализов крови с включением ApoB или Lp(a) требует обновления диагностической инфраструктуры и изменения нормативной базы. Расширенные липидные тесты требуют специальных лабораторных реагентов и автоматических анализаторов, что влечет за собой дополнительные расходы, которые государственные системы здравоохранения — такие как Национальная служба здравоохранения Великобритании (NHS) — и частные медицинские страховщики в США исторически ограничивали лицами высокого риска или специализированными липидными клиниками.

## Контекст Чтобы понять текущую дискуссию вокруг скрытого холестерина, необходимо обратиться к истории липидологии и оценки сердечно-сосудистого риска.

Основа современной профилактической кардиологии была заложена Фрамингемским исследованием сердца (Framingham Heart Study), начатым в 1948 году в городе Фрамингем, штат Массачусетс. На протяжении нескольких десятилетий исследователи Фрамингема определяли повышенный уровень общего холестерина в сыворотке крови как один из основных факторов риска ишемической болезни сердца. В середине XX века биофизик John Gofman и его коллеги использовали ультрацентрифугирование для разделения липопротеинов плазмы на отдельные классы плотности, открыв ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП.

К 1980-м годам крупномасштабные клинические исследования продемонстрировали, что снижение уровня холестерина ЛПНП существенно снижает частоту сердечно-сосудистых событий. Одобрение ловастатина Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1987 году ознаменовало начало современной эры статинов, сделав липидоснижающую терапию краеугольным камнем профилактической медицины. Последующие одобрения препаратов включали эзетимиб в 2002 году, который ингибирует всасывание холестерина в кишечнике, и инъекционные ингибиторы PCSK9 (такие как эволокумаб и алирокумаб) в 2015 году, существенно снижающие уровень ЛПНП за счет предотвращения деградации рецепторов ЛПНП.

Несмотря на эти терапевтические достижения, остаточный сердечно-сосудистый риск оставался распространенным. В 2019 году Европейское общество кардиологов (ESC) и Европейское общество по изучению атеросклероза (EAS) обновили свои клинические рекомендации, порекомендовав каждому взрослому измерить уровень липопротеина(а) хотя бы один раз в жизни для выявления лиц с чрезвычайно высоким наследственным сердечно-сосудистым риском. Аналогичным образом, совместные рекомендации Американского колледжа кардиологии (ACC) и Американской ассоциации сердца (AHA) признали ApoB и Lp(a) ключевыми «факторами, повышающими риск», для принятия клинических решений в случаях, когда стандартные калькуляторы риска дают неоднозначные результаты.

## Реакция Медицинские организации и липидологи все активнее выступают за расширение базового сердечно-сосудистого скрининга путем включения в него углубленных липидных маркеров. Специалисты по профилактической кардиологии утверждают, что измерение ApoB обеспечивает более точную оценку атерогенного риска, чем стандартный холестерин ЛПНП, особенно у пациентов с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2-го типа или высоким уровнем триглицеридов.

Однако руководства по первичной медико-санитарной помощи и агентства общественного здравоохранения с осторожностью относятся к рекомендациям о всеобщем скрининге на все нетрадиционные липидные маркеры. Органы по оценке медицинских технологий, включая Национальный институт здоровья и клинического совершенствования (NICE) в Великобритании, сопоставляют клиническую пользу широкого скрининга с прямыми финансовыми затратами для национальных систем здравоохранения.

В фармацевтической промышленности признание скрытого холестерина неконтролируемым фактором риска вызвало интенсивную разработку лекарственных препаратов. Биотехнологические фирмы и международные фармацевтические компании активно разрабатывают таргетные препараты на основе нуклеиновых кислот, включая антисмысловые олигонуклеотиды и малые интерферирующие РНК (миРНК), предназначенные для избирательного «подавления» работы гена LPA в печени, что снижает уровень циркулирующего Lp(a) на величину до 80–90%.

## Что пока неизвестно Несмотря на растущую осведомленность врачей, ключевые научные и практические вопросы, касающиеся частиц скрытого холестерина, остаются нерешенными.

Во-первых, хотя наблюдательные исследования убедительно связывают повышенный уровень липопротеина(а) с высокой частотой инфарктов и аортального стеноза, остается недоказанным, ведет ли терапевтическое снижение Lp(a) к прямому уменьшению частоты основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE). Проводимые в настоящее время клинические исследования 3-й фазы по оценке исходов применения препаратов, снижающих Lp(a), призваны дать окончательный ответ на этот вопрос.

Во-вторых, в настоящее время отсутствует глобальный консенсус относительно стандартизированных диагностических референтных значений для остаточного холестерина и ApoB для различных демографических групп пациентов. Стандартизированная калибровка анализов в международных коммерческих лабораториях остается незавершенной, что затрудняет установление единых клинических пороговых значений.

В-третьих, профиль долгосрочной безопасности длительной генно-инженерной терапии (подавления экспрессии генов), направленной на липидные пути в многолетней перспективе лечения, требует постоянного наблюдения в рамках продолженных клинических исследований.

## На что обратить внимание Несколько ключевых этапов определят, как скрытый холестерин будет диагностироваться и лечиться в клинической практике: - Результаты клинических исследований 3-й фазы: публикация первичных конечных точек исследований сердечно-сосудистых исходов для таргетных препаратов против Lp(a), таких как пелакарсен и олпасиран, запланирована на период с конца 2025 по 2027 год. - Обновление рекомендаций: предстоящие изменения диагностической практики от таких организаций, как NICE, ACC/AHA и ESC, касающиеся возможного включения обязательного тестирования на ApoB или Lp(a) в базовые панели обследования взрослых. - Стандартизация анализов: международные инициативы таких организаций, как Международная федерация клинической химии и лабораторной медицины (IFCC), по стандартизации измерений концентрации частиц Lp(a) по всему миру. - Решения по страхованию и возмещению медицинских расходов: решения в области политики здравоохранения, касающиеся государственного возмещения и частного страхового покрытия углубленного липидного профилирования в условиях первичной медицинской помощи.

Этот материал основан на репортаже, опубликованном Pat Hagan.