Repensando o risco cardiovascular: foco médico volta-se para lipídios sanguíneos 'ocultos' além do HDL e LDL

Os diagnósticos cardiovasculares estão passando por uma reavaliação significativa à medida que especialistas médicos dedicam maior atenção a partículas de lipídios sanguíneos que os painéis de triagem tradicionais rotineiramente ignoram. Durante décadas, as orientações de saúde pública e a medicina de atenção primária basearam-se em uma distinção simples entre a lipoproteína de alta densidade (HDL), comumente chamada de colesterol "bom", e a lipoproteína de baixa densidade (LDL), rotulada como colesterol "mau". No entanto, conforme detalhado na reportagem do jornalista de saúde Pat Hagan, a atenção está se voltando cada vez mais para partículas lipídicas alternativas "ocultas" — como a Lipoproteína(a), o colesterol remanescente e a Apolipoproteína B — que podem impulsionar doenças arteriais mesmo quando as medições padrão de LDL parecem normais.

## Key facts - Painéis de sangue clínicos padrão normalmente medem o colesterol total, a lipoproteína de alta densidade (HDL), a lipoproteína de baixa densidade (LDL) e os triglicérides. - Estruturas de diagnóstico tradicionais classificam o LDL como prejudicial às paredes arteriais e o HDL como protetor contra o acúmulo de placas de gordura. - Marcadores lipídicos ocultos, incluindo a Lipoproteína(a) [Lp(a)], lipoproteínas de densidade intermediária e a Apolipoproteína B (ApoB), raramente são incluídos em exames de sangue básicos de rotina. - Os níveis circulantes de Lipoproteína(a) são predominantemente determinados por herança genética por meio do gene LPA, e não por modificações na dieta ou regimes de exercícios. - A World Health Organization estima que as doenças cardiovasculares causem aproximadamente 17,9 milhões de mortes no mundo a cada ano, tornando as doenças cardíacas a principal causa de mortalidade em todo o mundo.

## What happened A reportagem de Pat Hagan examina as limitações do modelo tradicional de duas partes para a classificação do colesterol — HDL versus LDL — e destaca a crescente preocupação com componentes lipídicos secundários que escapam à detecção durante exames clínicos de rotina.

Na prática médica padrão, um paciente submetido a um exame de rotina recebe um painel lipídico básico. Este exame normalmente informa o colesterol total, o colesterol HDL, o colesterol LDL e os triglicérides. Em muitos laboratórios de diagnóstico, o colesterol LDL não é medido diretamente; em vez disso, é estimado usando a equação de Friedewald, desenvolvida em 1972, que calcula o LDL subtraindo o HDL e uma fração dos triglicérides totais (triglicérides divididos por 5) do colesterol total.

Essa abordagem convencional pode deixar pontos cegos diagnósticos significativos. Especificamente, ela falha em medir várias entidades lipídicas patogênicas:

Primeiro, a Lipoproteína(a), pronunciada "L-P-azinho", é uma partícula especializada composta por um núcleo semelhante ao LDL ligado a uma grande proteína chamada apolipoproteína(a). Devido a similaridades estruturais com o plasminogênio, a Lp(a) elevada não apenas promove o acúmulo de depósitos de gordura dentro das paredes arteriais (aterogênese), mas também estimula a formação de coágulos sanguíneos (trombose) e inflamação arterial.

Segundo, o colesterol remanescente refere-se ao colesterol transportado por lipoproteínas ricas em triglicérides após os tecidos corporais extraírem parte de seu conteúdo de triglicérides. Essas partículas — principalmente remanescentes de lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) — são pequenas o suficiente para penetrar o revestimento endotelial dos vasos sanguíneos, contribuindo diretamente para a formação de placas, independentemente dos níveis padrão de LDL.

Terceiro, a Apolipoproteína B (ApoB) representa o número total de partículas aterogênicas na corrente sanguínea, já que cada partícula de LDL, VLDL, IDL e Lp(a) carrega exatamente uma molécula de ApoB. Exames de concentração padrão de LDL medem a massa total de colesterol contida nas partículas de LDL, e não o número absoluto de partículas em si. Um paciente com uma contagem alta de partículas de LDL pequenas e densas pode apresentar uma concentração normal de colesterol LDL em um laudo padrão, enquanto carrega uma contagem perigosamente alta de partículas de ApoB.

## Why it matters A persistência do risco lipídico não detectado tem grandes implicações para a prática clínica, os resultados dos pacientes e a economia da saúde.

Para os pacientes, basear-se apenas nas leituras padrão de LDL pode criar uma falsa sensação de segurança. Indivíduos que apresentam níveis ideais de LDL ainda podem sofrer ataques cardíacos ou acidentes vasculares cerebrais isquêmicos — um fenômeno conhecido na cardiologia como risco cardiovascular residual. Quando partículas ocultas como a Lp(a) ou remanescentes elevados estão presentes, o estreitamento arterial silencioso pode progredir sem controle por anos, apesar de resultados de exames padrão tranquilizadores.

Para os médicos prescritores, identificar essas frações lipídicas não padronizadas altera fundamentalmente as estratégias de tratamento. As terapias padrão de primeira linha para colesterol alto, como as estatinas, funcionam inibindo a enzima HMG-CoA redutase no fígado, o que aumenta os receptores de LDL e limpa as partículas circulantes de LDL. No entanto, as estatinas são amplamente ineficazes para reduzir os níveis de Lipoproteína(a) e às vezes podem causar aumentos modestos nas concentrações de Lp(a). Consequentemente, um paciente cujo risco cardiovascular é impulsionado principalmente pelo aumento genético de Lp(a) terá um benefício protetor limitado apenas com a terapia padrão de estatina.

Do ponto de vista da economia da saúde, expandir os exames de sangue para incluir ApoB ou Lp(a) exige atualizações na infraestrutura de diagnóstico e mudanças nas políticas. Ensaios lipídicos avançados requerem reagentes laboratoriais distintos e analisadores automatizados, gerando custos extras que os sistemas públicos de saúde — como o National Health Service (NHS) do Reino Unido — e seguradoras médicas privadas nos Estados Unidos historicamente restringiram a indivíduos de alto risco ou clínicas especializadas em lipídios.

## The background Compreender o debate atual sobre o colesterol oculto exige revisar a história da lipidologia e da avaliação do risco cardiovascular.

A base da cardiologia preventiva moderna foi estabelecida pelo Framingham Heart Study, lançado em 1948 em Framingham, Massachusetts. Ao longo de várias décadas, pesquisadores de Framingham identificaram o colesterol sérico total elevado como um dos principais fatores de risco para doença arterial coronariana. Na metade do século XX, o biofísico John Gofman e seus colegas usaram a ultracentrifugação para separar as lipoproteínas plasmáticas em classes de densidade distintas, descobrindo o HDL, o LDL e o VLDL.

Na década de 1980, ensaios clínicos em grande escala demonstraram que a redução do colesterol LDL diminuía significativamente a incidência de eventos cardiovasculares. A aprovação da lovastatina pela US Food and Drug Administration (FDA) em 1987 inaugurou a era moderna das estatinas, tornando a terapia redutora de lipídios uma pedra angular da medicina preventiva. Aprovações posteriores de medicamentos incluíram a ezetimiba em 2002, que inibe a absorção intestinal de colesterol, e inibidores injetáveis de PCSK9 (como evolocumab e alirocumab) em 2015, que reduzem dramaticamente os níveis de LDL ao evitar a degradação dos receptores de LDL.

Apesar desses avanços terapêuticos, o risco cardiovascular residual permaneceu prevalente. Em 2019, a European Society of Cardiology (ESC) e a European Atherosclerosis Society (EAS) atualizaram suas diretrizes clínicas para recomendar que todo adulto meça seu nível de Lipoproteína(a) pelo menos uma vez na vida para identificar indivíduos com risco cardiovascular hereditário extremamente alto. Da mesma forma, diretrizes conjuntas do American College of Cardiology (ACC) e da American Heart Association (AHA) reconheceram a ApoB e a Lp(a) como "fatores de aumento de risco" fundamentais para orientar decisões clínicas quando os calculadores de risco padrão apresentam resultados ambíguos.

## Reaction Organizações médicas e lipidologistas têm defendido cada vez mais a expansão da triagem cardiovascular básica para incorporar marcadores lipídicos avançados. Cardiologistas preventivos argumentam que a medição de ApoB fornece uma avaliação mais precisa do risco aterogênico do que o colesterol LDL padrão, particularmente em pacientes com síndrome metabólica, diabetes tipo 2 ou altos níveis de triglicérides.

No entanto, diretrizes de atenção primária e agências de saúde pública têm sido cautelosas quanto à recomendação de triagem universal para todos os marcadores lipídicos não tradicionais. Órgãos de avaliação de tecnologias em saúde, incluindo o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) no Reino Unido, ponderam o benefício clínico da triagem ampla em relação aos custos financeiros diretos para os sistemas nacionais de saúde.

Dentro da indústria farmacêutica, o reconhecimento do colesterol oculto como um fator de risco não gerenciado disparou esforços intensos de desenvolvimento de medicamentos. Empresas de biotecnologia e companhias farmacêuticas globais estão desenvolvendo ativamente terapias direcionadas de ácido nucleico — incluindo oligonucleotídeos antisense e compostos de pequeno RNA de interferência (siRNA) — projetadas para silenciar seletivamente o gene LPA no fígado, reduzindo os níveis circulantes de Lp(a) em até 80 a 90 por cento.

## What we don't know yet Apesar da crescente conscientização clínica, questões científicas e operacionais fundamentais permanecem sem resposta em relação às partículas de colesterol oculto.

Primeiro, embora estudos observacionais associem fortemente a Lipoproteína(a) elevada a taxas mais altas de ataque cardíaco e estenose aórtica, continua sem comprovação se a redução terapêutica da Lp(a) reduz diretamente a incidência de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE). Ensaios de desfecho clínico de Phase 3 em andamento, avaliando medicamentos redutores de Lp(a), foram projetados para responder a essa questão definitiva.

Segundo, falta atualmente um consenso global sobre faixas de referência diagnósticas padronizadas para o colesterol remanescente e ApoB em diversas demografias de pacientes. A calibração padronizada de ensaios entre laboratórios comerciais internacionais permanece incompleta, complicando a definição de valores de corte clínicos universais.

Terceiro, o perfil de segurança a longo prazo de terapias crônicas de silenciamento gênico direcionadas às vias lipídicas ao longo de horizontes de tratamento de vários anos requer monitoramento contínuo por meio de estudos clínicos prolongados.

## What to watch Vários marcos cruciais moldarão como o colesterol oculto é diagnosticado e tratado na prática clínica: - Resultados de ensaios clínicos de Phase 3: ensaios de desfechos cardiovasculares para terapêuticas direcionadas à Lp(a), como pelacarsen e olpasiran, estão programados para relatar desfechos primários entre o final de 2025 e 2027. - Revisões de diretrizes: próximas atualizações de práticas diagnósticas de organizações como o NICE, o ACC/AHA e a ESC sobre a inclusão ou não de exames obrigatórios de ApoB ou Lp(a) em painéis básicos de saúde para adultos. - Padronização de ensaios: iniciativas internacionais por órgãos como a International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC) para padronizar as medições de concentração de partículas de Lp(a) em todo o mundo. - Decisões de cobertura de planos de saúde e seguros: determinações de políticas de saúde relativas a reembolso público e cobertura de seguros privados para perfilamento lipídico avançado em ambientes de atenção primária.

Este relato baseia-se em reportagem publicada por Pat Hagan.