Исследование UCLA связало воздействие распространенного пестицида с повышением риска болезни Паркинсона в 2,5 раза

Исследователи из University of California, Los Angeles выявили прямую связь между хроническим воздействием распространенного сельскохозяйственного пестицида и более чем 2,5-кратным повышением риска развития болезни Паркинсона. В ходе исследования, о котором сообщает ScienceDaily, также были обнаружены точные внутриклеточные механизмы, посредством которых химическое вещество повреждает уязвимые ткани головного мозга, и выделен биологический путь, способный защитить нервные клетки от прогрессирующей деградации. Полученные данные представляют собой важнейшие молекулярные доказательства связи между токсинами окружающей среды и вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием в мире.

## Key facts

- Длительное, непрерывное воздействие широко используемого пестицида повышало риск развития болезни Паркинсона более чем на 250 процентов. - Исследователи из University of California, Los Angeles (UCLA) описали патологический путь, посредством которого химическое вещество вызывает избирательное повреждение клеток мозга. - Исследовательская группа продемонстрировала защитное воздействие, способное оградить уязвимые нейроны от нейротоксического каскада, вызываемого химикатом. - В настоящее время болезнь Паркинсона поражает почти 1 million человек в United States, а ежегодные внутренние экономические издержки оцениваются примерно в $52 billion. - Исследование пополняет растущий массив эпидемиологических данных, тщательно изучаемых федеральными регулирующими органами при оценке регистрации химических веществ в соответствии с Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act.

## What happened

Исследовательская группа UCLA провела эпидемиологический и механистический анализ того, как продолжительный контакт с широко распространенным коммерческим пестицидом влияет на нейродегенеративные исходы. Опираясь на данные лонгитюдного мониторинга воздействия окружающей среды и медицинские реестры, исследователи установили, что у лиц, подвергавшихся хроническому, длительному воздействию этого соединения, вероятность диагностирования болезни Паркинсона была более чем в 2,5 раза выше по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию.

Помимо демонстрации этой статистической корреляции, исследователи изучили лежащую в ее основе молекулярную патологию на лабораторных моделях. Они проследили путь соединения через биологические барьеры и задокументировали его разрушительное воздействие на клеточный гомеостаз. Было показано, что химическое вещество воздействует на специфические биологические процессы внутри дофаминергических нейронов — специализированных нервных клеток, расположенных в области substantia nigra среднего мозга, которые вырабатывают дофамин, нейромедиатор, отвечающий за координацию плавных движений тела.

Попадая внутрь клетки, пестицид запускал каскад клеточных нарушений. Соединение нарушало нормальную выработку митохондриальной энергии и перегружало системы утилизации клеточных отходов, что приводило к накоплению маркеров токсического стресса и в конечном итоге провоцировало запрограммированную клеточную гибель. Что особенно важно, ученые UCLA также выявили биохимический механизм, вмешивающийся в эту деструктивную последовательность. Активировав целевой биологический путь, исследователи успешно снизили токсичность соединения в экспериментальных моделях, предотвратив деградацию нейронов и сохранив функции клеток, несмотря на присутствие химиката.

## Why it matters

Последствия исследования UCLA затрагивают сферу государственной политики здравоохранения, сельскохозяйственную практику, экологическое регулирование и неврологию. Болезнь Паркинсона остается неизлечимым прогрессирующим заболеванием, характеризующимся тремором, ригидностью, брадикинезией и постуральной неустойчивостью, часто сопровождающимся немоторными симптомами, включая снижение когнитивных функций, нарушения сна и депрессию. Только в United States этот диагноз ежегодно ставят примерно 90,000 американцев. В глобальном масштабе бремя этого заболевания удвоилось за последние три десятилетия, и, согласно прогнозам, к 2040 году более 12 million человек во всем мире будут жить с этим диагнозом.

Установление того факта, что конкретное химическое вещество более чем вдвое увеличивает риск развития болезни Паркинсона, создает существенные регуляторные риски для производителей агрохимикатов и природоохранных ведомств. В United States Environmental Protection Agency (EPA) в рамках Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act (FIFRA) уполномочено обеспечивать, чтобы зарегистрированные пестициды не оказывали необоснованного неблагоприятного воздействия на здоровье человека или окружающую среду. Когда независимые академические исследования демонстрируют количественно измеримые неврологические риски, связанные с одобренными химикатами, регулирующие органы сталкиваются с усилением юридического и административного давления со стороны защитников общественного здоровья, профсоюзов и сельскохозяйственных рабочих с требованиями пересмотреть допустимые пороговые значения, ввести более строгие буферные зоны при распылении или полностью отменить регистрацию.

Для клинической медицины данное исследование представляет собой важнейший переломный момент. На протяжении десятилетий терапия болезни Паркинсона была сосредоточена почти исключительно на купировании симптомов — преимущественно посредством назначения леводопы и агонистов дофамина для восполнения истощенного уровня нейромедиатора. Однако эти фармакологические методы лечения не останавливают гибель нейронов, лежащую в основе патологии. Выявление клеточного механизма, с помощью которого пестицид разрушает клетки мозга, наряду с наглядным методом нейтрализации этой токсичности, предоставляет исследователям-фармацевтам четкую молекулярную мишень для разработки модифицирующих болезнь нейропротекторных препаратов, способных предотвратить или замедлить нейродегенерацию до наступления необратимого повреждения мозга.

## The background

Научная связь между токсическим химическим воздействием и болезнью Паркинсона восходит к началу 1980-х годов, когда клиницисты в Northern California выявили нескольких молодых пациентов, у которых внезапно развились тяжелые, необратимые симптомы паркинсонизма. Исследователи установили, что причиной стал синтетический аналог героина, загрязненный MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine). В головном мозге MPTP метаболизируется в MPP+ — мощный токсин, избирательно разрушающий дофаминергические нейроны в substantia nigra путем ингибирования Комплекса I митохондриальной дыхательной цепи.

Когда исследователи поняли, что химическая структура MPP+ поразительно напоминает коммерческий гербицид паракват, начались масштабные глобальные исследования с целью определить, могут ли синтетические сельскохозяйственные химикаты вызывать спорадическую болезнь Паркинсона у населения в целом. Хотя на семейную генетику приходится примерно от 10 до 15 процентов всех случаев болезни Паркинсона, остальные 85–90 процентов классифицируются как идиопатические и, как считается, возникают в результате сложного взаимодействия генетической предрасположенности, процессов старения и факторов окружающей среды.

Штат California послужил основной испытательной площадкой для этих исследований благодаря комплексной программе Pesticide Use Report (PUR), принятой в 1990 году. Штат обязывает коммерческих сельхозпроизводителей регистрировать каждое применение химикатов с указанием даты, местоположения, состава и количества. Исследователи из UCLA более двух десятилетий использовали эту пространственную базу данных в рамках проекта Central Valley Parkinson’s Project. Сопоставляя историю мест проживания и работы с архивными записями о распылении химикатов в таких сельских округах, как Kern, Fresno и Tulare, исследователи последовательно связали десятки сельскохозяйственных соединений — включая фосфорорганические соединения, дитиокарбаматы и дипиридилиевые гербициды — с повышенными показателями заболеваемости болезнью Паркинсона.

Предыдущие эпидемиологические исследования часто подвергались критике со стороны представителей промышленности за то, что они опирались на сообщения самих пациентов об истории контактов с химикатами, что сопряжено с систематической ошибкой воспоминаний. Сочетая географическое моделирование со строгой клеточной биологией и механистическим подтверждением, современная база нейротоксикологических исследований, примером которой является работа команды UCLA, обеспечивает гораздо более высокий стандарт причинно-следственных доказательств, связывающих конкретные соединения напрямую с клеточной патологией.

## Reaction

Хотя официальная реакция на конкретно это исследование еще сформируется на предстоящих научных конференциях и в регуляторных документах, его результаты появились на фоне затяжной борьбы между организациями общественного здравоохранения и агрохимическим сектором. Организации по защите прав пациентов, включая Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research и Parkinson’s Foundation, последовательно лоббируют перед федеральными властями интеграцию данных о нейротоксичности в регламенты экологической безопасности, призывая к решительным действиям в отношении соединений, связанных с повреждением дофаминергической системы.

Отраслевые ассоциации агрохимикатов, такие как CropLife America, наряду с производителями химикатов, обычно реагируют на подобные научные выводы указанием на строгость федеральных протоколов регистрации. Представители отрасли регулярно заявляют, что эпидемиологические исследования зачастую фиксируют сложную среду со смешанным воздействием, где выделить влияние одного химического вещества затруднительно, а лабораторные клеточные культуры при прямом химическом воздействии не обязательно отражают физиологические реалии производственного контакта человека при обязательном использовании средств индивидуальной защиты.

EPA, которое проводит периодический пересмотр регистрации всех сельскохозяйственных пестицидов в соответствии с установленным законом 15-летним циклом, столкнется с немедленными призывами юристов по вопросам экологии и защитников безопасности труда включить расчеты рисков и биологические данные команды UCLA в текущие оценки рисков для здоровья человека.

## What we don't know yet

Несмотря на значительные результаты, представленные группой из UCLA, несколько важных вопросов остаются открытыми. Во-первых, доступные резюме не содержат подробных сведений о точных дозировках или продолжительности воздействия, необходимых для преодоления порога повышенного риска болезни Паркинсона, равно как и не проясняют, представляет ли случайный перенос аэрозоля пестицидов на жилые зоны в низкой концентрации такую же пропорциональную опасность, как и прямой контакт сельхозрабочих при профессиональной деятельности. Во-вторых, население в сельскохозяйственных центрах редко подвергается воздействию одного пестицида изолированно; современное сельское хозяйство предполагает использование химических смесей, применяемых последовательно или одновременно в течение вегетационного периода. Вопрос о том, как это соединение взаимодействует синергически с другими распространенными инсектицидами и фунгицидами, остается открытым.

Кроме того, хотя исследование выявило биологический механизм, защищавший нейроны в экспериментальных условиях, сохраняются существенные фармакологические препятствия. Разработка соединения, безопасно активирующего этот защитный путь у людей, требует доказательства того, что потенциальные препараты-кандидаты способны эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер, не вызывать системной токсичности и оставаться стабильными в тканях человека на протяжении длительного времени. Наконец, исследование пока не дает ответа на вопрос, способен ли этот защитный механизм обратить вспять уже существующие повреждения у пациентов с установленным диагнозом, или же он действует исключительно как превентивный щит до возникновения существенной гибели нейронов.

## What to watch

Дальнейшее развитие темы будет зависеть от ряда ближайших событий в академических лабораториях, регуляторных реестрах и законодательных органах. Наблюдателям следует ожидать полной научной публикации исследования UCLA в рецензируемом неврологическом или токсикологическом журнале, которая предоставит детализированные данные о конкретной химической структуре, молекулярных мишенях и экспериментальном контроле.

В регуляторной сфере внимание будет приковано к Office of Pesticide Programs при EPA и Department of Pesticide Regulation (DPR) штата California. Действия регуляторов будут оцениваться по тому, инициируют ли они промежуточный пересмотр регистрации или выпустят уточненные руководящие принципы безопасности на основе нового коэффициента риска. Одновременно специалисты в области трансляционной неврологии будут следить за последующими доклиническими испытаниями, оценивающими, могут ли фармакологические соединения, предназначенные для стимуляции выявленного UCLA защитного пути, успешно остановить прогрессирование болезни Паркинсона на животных моделях. Прогресс в этих областях определит, послужит ли исследование главным образом регуляторным катализатором, основой для разработки новых лекарств или и тем, и другим.

Данное сообщение основано на выводах и материалах, первоначально опубликованных ScienceDaily.