Химиопрофилактика аспирином недостаточно используется для снижения риска колоректального рака при синдроме Линча

Медицинские исследователи и врачи-специалисты снова выражают обеспокоенность по поводу широкого отсутствия практики применения ацетилсалициловой кислоты, обычно называемой аспирином, для профилактики колоректального рака у людей с диагнозом «синдром Линча». Синдром Линча — это наследственное генетическое заболевание, которое резко повышает пожизненную вероятность развития злокачественных новообразований толстой и прямой кишки, а также рака эндометрия, яичников и пищеварительного тракта. Хотя знаковые клинические исследования, включая долгосрочное исследование Colorectal Adenoma/Carcinoma Prevention Programme 2 (CAPP2), показали, что регулярное применение аспирина снижает заболеваемость колоректальным раком в этой группе высокого риска почти вдвое, врачи продолжают назначать или рекомендовать этот безрецептурный препарат на удивляюще низком уровне, согласно сообщению Medical Xpress.

## Key facts - Синдром Линча вызывается унаследованными патогенными мутациями в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК, что повышает пожизненный риск колоректального рака до 70–80 процентов. - Знаковое рандомизированное исследование CAPP2 установило, что ежедневный прием аспирина в течение не менее двух лет привел к статистически значимому и долгосрочному снижению заболеваемости колоректальным раком примерно на 40–50 процентов среди носителей мутаций высокого риска. - Консультативные органы в сфере здравоохранения, включая United Kingdom's National Institute for Health and Care Excellence (NICE), официально рекомендовали химиопрофилактику аспирином для взрослых с синдромом Линча. - Опросы и наблюдательные исследования показывают, что большинству людей с синдромом Линча врачи либо никогда не сообщают о химиопрофилактике аспирином, либо они сами решают не начинать ее прием. - Сомнения врачей в основном вызваны опасениями по поводу нежелательных явлений, таких как желудочно-кишечные кровотечения и язвенная болезнь, а также неопределенностью относительно оптимальной суточной дозы.

## What happened Несмотря на четкие клинические данные, подтверждающие профилактическую эффективность ацетилсалициловой кислоты для лиц высокого риска, медицинская практика отстает от научного консенсуса. Согласно сообщению Medical Xpress, медицинские работники во многих юрисдикциях редко включают терапию аспирином в стандартные планы лечения и наблюдения пациентов с диагнозом «синдром Линча».

Несоответствие между клиническими рекомендациями и практическим применением представляет собой значительный разрыв во внедрении научных достижений в профилактической онкологии. В клинической практике пациенты, у которых выявлены герминальные мутации в генах репарации неспаренных оснований, регулярно получают консультации о необходимости частого эндоскопического наблюдения — например, колоноскопии каждые один-два года, — однако обсуждение фармакологической профилактики происходит лишь на небольшой части консультаций.

Исследователи отмечают, что хотя эндоскопический скрининг позволяет выявлять и удалять предраковые полипы, химиопрофилактика аспирином работает за счет иных клеточных механизмов, подавляя возникновение и прогрессирование опухоли. Низкая частота применения аспирина объясняется целым рядом сопутствующих факторов: врачи общей практики и гастроэнтерологи часто недостаточно знакомы с протоколами генетической химиопрофилактики, пациенты нередко выражают опасения по поводу возможных побочных эффектов, таких как внутренние кровотечения, а на формирование клинического консенсуса относительно идеальной суточной дозировки ушли годы.

Кроме того, системные проблемы в сфере генетического тестирования приводят к тому, что у многих людей синдром Линча остается недиагностированным до момента выявления первого онкологического заболевания, что полностью лишает их возможности ранней первичной профилактики. Даже среди лиц с подтвержденным диагнозом, участвующих в программах регистров, зарегистрированные показатели рекомендаций по ежедневному приему аспирина остаются значительно ниже ожидаемых целевых уровней.

## Why it matters Недостаточное использование химиопрофилактики аспирином при синдроме Линча представляет собой упущенную критическую возможность в сфере общественного здравоохранения и онкологии. По оценкам, синдром Линча встречается примерно у одного из 300 человек во всем мире, что делает его одним из самых распространенных наследственных синдромов предрасположенности к раку. Для носителей этих генетических вариантов пожизненный риск развития колоректального рака составляет от 40 до 80 процентов по сравнению с базовым риском около 4 процентов в общей популяции.

Аспирин — один из самых доступных и недорогих лекарственных препаратов, стоимость которого составляет копейки за дозу. Доказательство того, что недорогой дженерик с истекшим сроком патентной защиты может существенно изменить течение заболевания при тяжелой генетической предрасположенности, дает чрезвычайно экономически эффективный инструмент для здравоохранения. Когда пациенты высокого риска не получают химиопрофилактику, системы здравоохранения несут колоссальное финансовое бремя, связанное со сложным лечением рака, включая хирургические резекции, системную химиотерапию, иммунотерапию и долгосрочный уход.

Для пациентов и семей, столкнувшихся с синдромом Линча, профилактика рака напрямую означает повышение показателей выживаемости, снижение физической травматичности от инвазивных операций и уменьшение психологической тревоги среди поколений. Невнедрение доказанной фармакологической профилактики в рутинную практику подчеркивает более широкие уязвимости трансляционной медицины, в которой научно обоснованным рекомендациям трудно пробиться в повседневную клиническую практику за пределами специализированных научно-исследовательских центров третьего уровня.

## The background Синдром Линча, исторически называвшийся hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC), был впервые систематически описан Dr. Henry T. Lynch в 1960-х годах. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и обусловлено герминальными мутациями в одном из четырех основных генов репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) — MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 — или делециями в гене EPCAM, приводящими к замалчиванию (сайленсингу) MSH2. При нарушении работы этих систем репарации ошибки в ДНК клеток быстро накапливаются во время репликации, что приводит к геномной нестабильности, известной как микросателлитная нестабильность (MSI), и быстрой малигнизации.

Доказательная база применения аспирина при синдроме Линча во многом опирается на серию исследований CAPP, проведенных под руководством Professor Sir John Burn и его коллег из Newcastle University. Запущенное в конце 1990-х годов двойное слепое рандомизированное исследование CAPP2 охватило более 900 пациентов с синдромом Линча из разных стран. Участники были случайным образом распределены для ежедневного приема либо 600 миллиграммов аспирина, либо плацебо в среднем в течение двух лет.

Первоначальные результаты, опубликованные в 2011 году, и расширенные данные 10-летнего наблюдения, опубликованные в The Lancet в 2020 году, выявили поразительную закономерность: хотя аспирин не показал немедленного снижения заболеваемости колоректальным раком в течение первых двух лет лечения, выраженный защитный эффект проявился через четыре-пять лет. У пациентов, принимавших аспирин не менее двух лет, наблюдалось снижение заболеваемости колоректальным раком на 40–50 процентов по сравнению с группой плацебо, причем этот эффект сохранялся более десяти лет после прекращения приема препарата.

В ответ на эти выводы UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) обновил свое клиническое руководство (NG151) в 2019 году, официально рекомендовав взрослым с синдромом Линча рассмотреть возможность ежедневного приема аспирина в течение как минимум двух лет для профилактики колоректального рака. Другие мировые медицинские организации, такие как US Preventive Services Task Force (USPSTF) и европейские сети по изучению наследственных форм рака, также оценили химиопрофилактику аспирином, хотя рекомендации разнились в зависимости от страт риска населения и опасений по поводу риска кровотечений.

Чтобы решить вопрос с дозировкой, исследователи начали исследование CAPP3 — многоцентровое исследование не меньшей эффективности доз, призванное проверить, обеспечивают ли более низкие суточные дозы — например, 100 мг или 300 мг — такую же защиту от рака, как и доза 600 мг, оцененная в CAPP2, при снижении риска побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

## Reaction Клиническое сообщество и организации по защите прав пациентов регулярно выражают разочарование задержкой между публикацией результатов исследований и их внедрением в практику. Генетические консультанты и врачи-онкологи подчеркивают, что химиопрофилактика должна обсуждаться как стандартный компонент консультирования после прохождения тестирования наряду с графиком интенсивного эндоскопического наблюдения.

Организации поддержки пациентов, включая Lynch Syndrome UK и Lynch Syndrome International, призвали к созданию более понятных обучающих материалов для врачей первичного звена, подчеркивая, что многие терапевты не чувствуют себя уверенно при назначении терапии аспирином без конкретных указаний от генетиков или гастроэнтерологов. Активисты подчеркивают, что для повышения уверенности врачей необходимы четкие и однозначные руководства по дозированию от национальных органов здравоохранения.

Медицинские этики и экономисты в области здравоохранения также высказали свое мнение, утверждая, что органы здравоохранения обязаны разработать стандартизированные клинические маршруты для пациентов с высоким риском наследственных заболеваний. Эксперты отмечают, что во многих системах здравоохранения фармакологические вмешательства не имеют целевой рекламной поддержки, поскольку дженерики без патента, такие как аспирин, не дают фармпроизводителям коммерческих стимулов для их продвижения среди врачей.

## What we don't know yet Несмотря на убедительные долгосрочные данные исследования CAPP2, несколько важных научных и практических вопросов остаются нерешенными. Точный биохимический механизм, посредством которого ацетилсалициловая кислота оказывает отсроченный и долгосрочный противоопухолевый эффект в тканях с дефицитом репарации неспаренных оснований, до конца не изучен. Хотя известно, что аспирин ингибирует ферменты циклооксигеназы (COX) и подавляет воспалительные сигнальные пути, исследователи продолжают изучать его влияние на иммунный надзор, микробиоту кишечника и динамику стволовых клеток в криптах толстой кишки.

Кроме того, окончательные данные клинических исследований, устанавливающие, обеспечивают ли более низкие суточные дозы (100 мг или 300 мг) такую же защитную эффективность, как и суточная доза 600 мг, использовавшаяся в CAPP2, все еще ожидают финальной публикации по результатам долгосрочного наблюдения. Определение минимальной эффективной дозы имеет жизненно важное значение для достижения баланса между пользой химиопрофилактики и риском тяжелых кровотечений из верхних отделов ЖКТ или геморрагического инсульта.

Кроме того, отсутствуют исчерпывающие эпидемиологические данные о реальной приверженности лечению и долгосрочных результатах у носителей синдрома Линча, которые самостоятельно принимают безрецептурный низкодозированный аспирин без официального медицинского наблюдения.

## What to watch В ближайшие годы несколько ключевых событий покажут, улучшится ли ситуация с применением химиопрофилактики аспирином при синдроме Линча. Исследователи и врачи внимательно ждут полных результатов анализа долгосрочных исходов исследования дозировок CAPP3, которые предоставят окончательные доказательства того, сохраняют ли более низкие суточные дозы профилактическую эффективность при повышении безопасности.

Эксперты в области политики здравоохранения также следят за прогрессом инициатив по всеобщему скринингу на синдром Линча. Ведущие онкологические руководства все чаще рекомендуют тестировать все впервые выявленные опухоли толстой кишки и эндометрия на дефицит репарации неспаренных оснований или микросателлитную нестабильность. По мере расширения всеобщего скрининга опухолей ожидается резкий рост числа выявляемых носителей синдрома Линча, что вновь потребует от медицинских сетей стандартизации протоколов профилактического наблюдения.

Наконец, ожидается, что медицинские профессиональные общества — включая American Gastroenterological Association (AGA) и European Society of Human Genetics (ESHG) — выпустят обновленные согласованные клинические рекомендации, непосредственно посвященные обучению врачей, стратификации рисков пациентов и четким алгоритмам назначения терапии аспирином.

Этот материал основан на оригинальном репортаже Medical Xpress.