Subutilizada la quimioprevención con aspirina para reducir el riesgo de cáncer colorrectal en el síndrome de Lynch

Investigadores médicos y especialistas clínicos están expresando una renovada preocupación por la falta generalizada de uso del ácido acetilsalicílico, conocido habitualmente como aspirina, para prevenir el cáncer colorrectal entre las personas diagnosticadas con el síndrome de Lynch. El síndrome de Lynch es una afección genética hereditaria que eleva de forma drástica la probabilidad de que una persona desarrolle tumores malignos colorrectales a lo largo de su vida, así como cánceres de endometrio, ovarios y tubo digestivo. Aunque investigaciones clínicas emblemáticas, incluido el ensayo a largo plazo Colorectal Adenoma/Carcinoma Prevention Programme 2 (CAPP2), han demostrado que el uso continuado de aspirina reduce casi a la mitad la incidencia de cáncer colorrectal en esta población de alto riesgo, los médicos siguen prescribiendo o recomendando este fármaco de venta libre a tasas sorprendentemente bajas, según informa Medical Xpress.

## Datos clave - El síndrome de Lynch está causado por mutaciones patogénicas heredadas en los genes de reparación de apareamientos erróneos del ADN, lo que eleva el riesgo de cáncer colorrectal a lo largo de la vida de un 70 a un 80 por ciento. - El emblemático ensayo aleatorizado CAPP2 estableció que tomar aspirina a diario durante al menos dos años dio lugar a una reducción estadísticamente significativa y duradera de aproximadamente el 40 al 50 por ciento en la incidencia de cáncer colorrectal entre los portadores de mutaciones de alto riesgo. - Organismos consultivos de salud, como el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, han recomendado formalmente la quimioprevención con aspirina para adultos con síndrome de Lynch. - Encuestas y estudios observacionales revelan que la mayoría de las personas con síndrome de Lynch nunca reciben información de sus médicos sobre la quimioprevención con aspirina o deciden no iniciar el tratamiento. - Las dudas clínicas se deben en gran medida a la preocupación por los efectos adversos, como las hemorragias gastrointestinales y las úlceras pépticas, así como a la incertidumbre sobre la dosis diaria óptima.

## Qué ocurrió A pesar de las claras pruebas clínicas que avalan la eficacia preventiva del ácido acetilsalicílico para las personas de alto riesgo, la práctica médica se ha quedado rezagada con respecto al consenso científico. Según informa Medical Xpress, los profesionales sanitarios de numerosas jurisdicciones incorporan con poca frecuencia la terapia con aspirina a los planes de manejo estándar para los pacientes diagnosticados con síndrome de Lynch.

La discrepancia entre las directrices clínicas y la aplicación práctica representa una brecha de implementación significativa en la oncología preventiva. En el ámbito clínico, los pacientes identificados como portadores de mutaciones germinales en genes de reparación de apareamientos erróneos reciben periódicamente asesoramiento sobre la vigilancia endoscópica frecuente —como colonoscopias realizadas cada uno o dos años—, pero las conversaciones sobre la prevención farmacológica solo se producen en una fracción de las consultas.

Los investigadores señalan que, si bien el cribado endoscópico detecta y extirpa pólipos precancerosos, la quimioprevención con aspirina actúa mediante mecanismos celulares distintos para suprimir la iniciación y progresión del tumor. La baja adopción de la aspirina se atribuye a múltiples factores concurrentes: los médicos de atención primaria y los gastroenterólogos a menudo carecen de familiaridad con los protocolos de quimioprevención genética, los pacientes expresan con frecuencia temor ante los posibles efectos secundarios como las hemorragias internas, y el consenso clínico con respecto a la dosis diaria ideal ha tardado años en perfeccionarse.

Además, los cuellos de botella sistémicos en las pruebas genéticas hacen que muchas personas con síndrome de Lynch sigan sin diagnóstico hasta después de su primer diagnóstico de cáncer, perdiendo por completo la oportunidad de una prevención primaria temprana. Incluso entre las personas con diagnóstico confirmado que participan en programas de registro, las tasas documentadas de recomendación de aspirina diaria se mantienen muy por debajo de los objetivos previstos.

## Por qué es importante La subutilización de la quimioprevención con aspirina en el síndrome de Lynch representa una oportunidad perdida crítica en la salud pública y la oncología. Se estima que el síndrome de Lynch afecta aproximadamente a una de cada 300 personas en todo el mundo, lo que lo convierte en uno de los síndromes de predisposición hereditaria al cáncer más comunes. Para las personas que portan estas variaciones genéticas, el riesgo a lo largo de la vida de desarrollar cáncer colorrectal oscila entre el 40 y el 80 por ciento, en comparación con un riesgo de referencia de aproximadamente el 4 por ciento en la población general.

La aspirina es uno de los compuestos farmacéuticos más accesibles y económicos que existen, con un coste de apenas unos centavos por dosis. Demostrar que un fármaco genérico y barato puede alterar sustancialmente la trayectoria de la enfermedad en una predisposición genética grave ofrece una intervención de salud pública excepcionalmente rentable. Cuando los pacientes de alto riesgo no reciben quimioprevención, los sistemas de salud asumen la inmensa carga financiera del tratamiento del cáncer complejo, incluidas las resecciones quirúrgicas, la quimioterapia sistémica, la inmunoterapia y la gestión de cuidados a largo plazo.

Para los pacientes y familias afectados por el síndrome de Lynch, la prevención del cáncer se traduce directamente en mejores tasas de supervivencia, menor traumatismo físico derivado de cirugías invasivas y menor ansiedad psicológica a través de las generaciones. El hecho de no integrar una prevención farmacológica demostrada en la atención rutinaria pone de manifiesto vulnerabilidades más amplias en la medicina traslacional, donde las recomendaciones basadas en pruebas tienen dificultades para penetrar en la práctica clínica diaria fuera de los centros de investigación terciarios especializados.

## Antecedentes El síndrome de Lynch, denominado históricamente cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (HNPCC), fue descrito de manera sistemática por primera vez por el Dr. Henry T. Lynch en la década de 1960. La afección se hereda con un patrón autosómico dominante y está causada por mutaciones germinales en uno de los cuatro genes principales de reparación de apareamientos erróneos (MMR) del ADN —MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2— o por deleciones en el gen EPCAM que conducen al silenciamiento de MSH2. Cuando estos sistemas de reparación son defectuosos, los errores en el ADN celular se acumulan rápidamente durante la replicación, lo que da lugar a una inestabilidad genómica conocida como inestabilidad de microsatélites (MSI) y a una rápida transformación maligna.

La base de evidencia para el uso de aspirina en el síndrome de Lynch se fundamenta en gran medida en la serie de ensayos CAPP, liderada por el profesor Sir John Burn y sus colegas de Newcastle University. Puesto en marcha a finales de la década de 1990, el estudio aleatorizado de doble ciego CAPP2 incluyó a más de 900 pacientes con síndrome de Lynch a nivel internacional. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a tomar 600 miligramos diarios de aspirina o un placebo correspondiente durante un promedio de dos años.

Los resultados iniciales publicados en 2011 y los datos ampliados de seguimiento a 10 años publicados en The Lancet en 2020 revelaron un patrón sorprendente: aunque la aspirina no mostró una reducción inmediata del cáncer colorrectal durante el periodo inicial de tratamiento de dos años, surgió un pronunciado efecto protector al cabo de cuatro o cinco años. Los pacientes que tomaron aspirina durante al menos dos años experimentaron una reducción del 40 al 50 por ciento en la incidencia de cáncer colorrectal en comparación con los que recibieron placebo, un efecto que persistió durante más de una década después de suspender el fármaco.

En respuesta a estos hallazgos, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido actualizó su guía clínica (NG151) en 2019, recomendando formalmente que los adultos con síndrome de Lynch consideren tomar aspirina a diario durante al menos dos años para prevenir el cáncer colorrectal. Otras organizaciones médicas globales, como la US Preventive Services Task Force (USPSTF) y las redes europeas de cáncer hereditario, han evaluado la quimioprevención con aspirina, aunque las recomendaciones han variado en función de los estratos de riesgo poblacional y las preocupaciones sobre el riesgo de sangrado.

Para responder a la cuestión de la dosificación, los investigadores iniciaron el ensayo CAPP3, un estudio multicéntrico de no inferioridad de dosis diseñado para comprobar si dosis diarias más bajas —como 100 miligramos o 300 miligramos— proporcionan una protección contra el cáncer equivalente a la dosis de 600 miligramos evaluada en el CAPP2, reduciendo al mínimo los efectos secundarios gastrointestinales.

## Reacciones Las comunidades clínica y de defensores de los pacientes han expresado sistemáticamente su frustración por el retraso entre la publicación de los ensayos y la aplicación clínica. Los asesores genéticos y oncólogos médicos insisten en que la quimioprevención debe abordarse como un componente estándar del asesoramiento tras las pruebas, junto con los calendarios de vigilancia endoscópica intensiva.

Las organizaciones de apoyo a los pacientes, entre ellas Lynch Syndrome UK y Lynch Syndrome International, han solicitado materiales educativos más claros para los profesionales de atención primaria, subrayando que muchos médicos generales no se sienten cómodos iniciando el tratamiento con aspirina sin una orientación específica por parte de genetistas o gastroenterólogos. Los defensores de la causa remarcan que se necesitan directrices de dosificación claras y unívocas por parte de las autoridades sanitarias nacionales para generar confianza entre los médicos.

Los especialistas en ética médica y los economistas de la salud también se han pronunciado, argumentando que las autoridades sanitarias tienen la responsabilidad de establecer vías clínicas estandarizadas para las afecciones hereditarias de alto riesgo. Los expertos señalan que, en muchas jurisdicciones sanitarias, las intervenciones farmacéuticas carecen de un respaldo promocional específico porque los medicamentos genéricos sin patente, como la aspirina, no ofrecen ningún incentivo económico comercial para que los desarrolladores farmacéuticos los promocionen entre los médicos.

## Lo que aún no se sabe A pesar de los sólidos datos a largo plazo del ensayo CAPP2, varias cuestiones científicas y operativas clave siguen sin resolverse. No se conoce por completo el mecanismo bioquímico preciso mediante el cual el ácido acetilsalicílico ejerce su efecto antineoplásico diferido y duradero en tejidos con deficiencia en la reparación de apareamientos erróneos. Aunque se sabe que la aspirina inhibe las enzimas ciclooxigenasa (COX) y reduce las vías de señalización inflamatoria, los investigadores siguen estudiando su impacto en la vigilancia inmunológica, la microbiota intestinal y la dinámica de las células madre dentro de las criptas colónicas.

Además, los datos definitivos de los ensayos clínicos que determinen si dosis diarias más bajas (100 mg o 300 mg) ofrecen una eficacia protectora equivalente a la dosis diaria de 600 mg utilizada en el CAPP2 aún están pendientes de publicación final a largo plazo. Determinar la dosis eficaz mínima es fundamental para equilibrar los beneficios quimiopreventivos frente al riesgo de hemorragia digestiva alta grave o accidente cerebrovascular hemorrágico.

Asimismo, faltan datos epidemiológicos exhaustivos que rastreen la adherencia en el mundo real y los resultados a largo plazo entre los portadores del síndrome de Lynch que se autoadministran aspirina de venta libre a dosis bajas sin supervisión clínica formal.

## A qué estar atentos En los próximos años, varias novedades clave indicarán si mejora la adopción de la quimioprevención con aspirina para el síndrome de Lynch. Investigadores y clínicos están muy atentos a los análisis completos de resultados a largo plazo del ensayo de dosificación CAPP3, que aportarán pruebas definitivas sobre si las dosis diarias más bajas mantienen la eficacia preventiva al tiempo que mejoran la seguridad.

Los expertos en políticas de salud también supervisan el avance de las iniciativas de cribado universal para el síndrome de Lynch. Las principales guías oncológicas recomiendan cada vez más analizar todos los tumores colorrectales y de endometrio de nuevo diagnóstico en busca de deficiencias en la reparación de apareamientos erróneos o inestabilidad de microsatélites. A medida que se extienda el cribado tumoral universal, se prevé que la tasa de portadores identificados del síndrome de Lynch aumente de forma drástica, lo que ejercerá una renovada presión sobre las redes clínicas para estandarizar los protocolos de manejo preventivo.

Por último, se prevé que las sociedades profesionales médicas —incluidas la American Gastroenterological Association (AGA) y la European Society of Human Genetics (ESHG)— emitan declaraciones de consenso clínico actualizadas que aborden directamente la formación de los facultativos, la estratificación del riesgo de los pacientes y algoritmos de prescripción claros para la terapia con aspirina.

Este informe se basa en información original publicada por Medical Xpress.