Пероральный препарат ГПП-1 показал одинаковое снижение веса на всех стадиях менопаузы в ходе клинического субанализа

МИЛАН — Согласно субанализам, запланированным к представлению на ежегодном собрании European Association for the Study of Diabetes в Милане, Италия, пероральный препарат для ежедневного приема, разрабатываемый для лечения ожирения и диабета 2 типа, продемонстрировал стабильную эффективность снижения веса у женщин на всех стадиях репродуктивного старения. Результаты показывают, что orforglipron, непептидный агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, принимаемый один раз в день в виде таблетки, обеспечил сопоставимое снижение веса у когорт женщин в пременопаузе, перименопаузе и постменопаузе. Результаты указывают на то, что биологические и гормональные изменения, связанные с менопаузой, не снижают метаболический ответ на эту таргетную низкомолекулярную терапию.

## Key facts - Новые клинические субанализы, представленные на собрании European Association for the Study of Diabetes в Милане, запланированном с Sept. 28 по Oct. 2, 2026 года, оценили эффективность ежедневного перорального приема orforglipron. - В ходе исследования участницы испытаний были разделены на три отдельные репродуктивные стадии: пременопауза, перименопауза и постменопауза. - Orforglipron представляет собой ежедневный пероральный непептидный низкомолекулярный агонист рецепторов GLP-1, относящийся к химическому классу, отличному от инъекционных пептидных препаратов. - Результаты испытаний продемонстрировали аналогичное относительное снижение веса во всех трех подгруппах менопаузы, несмотря на исходные различия в гормональном профиле и скорости обмена веществ. - Менопауза биологически связана с увеличением отложения висцерального жира, снижением расхода энергии в покое и повышенной инсулинорезистентностью.

## What happened Исследователи проанализировали данные клинических испытаний orforglipron, чтобы оценить, влияют ли репродуктивное старение и измененный гормональный фон на терапевтическую эффективность препарата. Исследуемый препарат вводился в виде пероральной таблетки один раз в день взрослым, страдающим избыточным весом или ожирением, как с диабетом 2 типа, так и без него.

Чтобы оценить возможные различия в реакции на препарат, исследователи стратифицировали участниц испытаний по их менопаузальному статусу: пременопауза, перименопауза и постменопауза. В клинической медицине перименопауза представляет собой переходный период, характеризующийся колебаниями уровня эстрогена и нерегулярным менструальным циклом, тогда как постменопауза определяется после 12 месяцев подряд без менструаций и характеризуется устойчиво низким уровнем выработки эстрогена.

Результаты анализа показали, что orforglipron привел к стабильному процентному снижению веса во всех трех выделенных когортах. Участницы в группах пременопаузы, перименопаузы и постменопаузы продемонстрировали статистически эквивалентное относительное снижение общей массы тела за период оценки в рамках испытания. Кроме того, улучшение вторичных кардиометаболических показателей, включая артериальное давление и показатели гликемии, было аналогичным и равномерным во всех группах.

В отличие от традиционных пептидных препаратов GLP-1, требующих подкожного введения из-за ферментативного расщепления в пищеварительном тракте, orforglipron использует непептидную низкомолекулярную структуру. Эта разработка позволяет активному фармацевтическому ингредиенту всасываться через желудочно-кишечный тракт без необходимости использования специальных вспомогательных веществ или соблюдения строгого режима голодания, достигая при этом уровня системной концентрации, достаточного для активации путей насыщения в центральной нервной системе.

## Why it matters Полученные результаты позволяют решить давнюю проблему в клинической метаболической медицине: управление снижением веса во время и после менопаузального перехода. Эстроген играет ключевую роль в регулировании накопления липидов, чувствительности к инсулину и аппетита. По мере снижения уровня эстрогенов в период перименопаузы и постменопаузы женщины часто сталкиваются с изменением состава тела, характеризующимся увеличением висцерального ожирения — жира, накапливающегося вокруг органов брюшной полости, — и уменьшением тощей мышечной массы. Это смещение часто снижает скорость обмена веществ в покое, делая изменение образа жизни и традиционные фармакологические вмешательства менее эффективными у женщин в постменопаузе по сравнению с более молодыми когортами.

Демонстрация того, что пероральный агонист GLP-1 сохраняет одинаковую эффективность на всех стадиях менопаузы, дает важные ориентиры для эндокринологов и врачей первичного звена. Это указывает на то, что обусловленное гормонами замедление метаболизма не создает резистентности к активации рецепторов GLP-1 низкомолекулярными соединениями. Следовательно, врачам, возможно, не потребуется корректировать ожидания по дозировке или прогнозируемую динамику снижения веса исключительно на основе репродуктивной стадии пациентки.

Кроме того, появление эффективных таблеток для ежедневного перорального приема может расширить доступ к терапии агонистами рецепторов GLP-1. Многие пациенты неохотно соглашаются на постоянный режим самостоятельных инъекций или сталкиваются с препятствиями, связанными с необходимостью соблюдения холодовой цепи при хранении и транспортировке биологических инъекционных препаратов. Низкомолекулярные таблетки, производимые путем стандартного химического синтеза, могут производиться в масштабе и храниться при комнатной температуре, что потенциально может изменить глобальную систему поставки лекарств против ожирения.

## The background Глюкагоноподобный пептид-1 — это инкретиновый гормон, естественно секретируемый L-клетками кишечника в ответ на поступление питательных веществ. GLP-1 усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляет высвобождение глюкагона, замедляет опорожнение желудка и воздействует на рецепторы в гипоталамусе, способствуя насыщению и снижению тяги к еде. За последнее десятилетие синтетические агонисты рецепторов GLP-1 преобразили подходы к лечению диабета 2 типа и клинического ожирения.

Первые поколения препаратов GLP-1 представляли собой синтетические пептиды, требовавшие частых подкожных инъекций. Хотя пероральные формы пептидных агонистов GLP-1 уже появились на рынке, они зависят от усилителей всасывания, таких как sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate (SNAC), для защиты молекулы от желудочной кислоты, что требует от пациентов соблюдения строгих временных интервалов приема и режима голодания. Orforglipron представляет собой более новый класс синтетических непептидных низкомолекулярных соединений, разработанных для прямого связывания с рецептором GLP-1 без пептидных структур, что позволяет избежать разрушения в пищеварительном тракте и обеспечивает гибкий ежедневный пероральный прием.

Биологическая связь между менопаузой и метаболическим здоровьем привлекает все большее внимание исследователей. Снижение уровня циркулирующего 17beta-estradiol в период менопаузы изменяет функцию белой жировой ткани и нарушает сигналы лептина в головном мозге. Исторически складывалось так, что женщины в период менопаузы сообщали о больших трудностях в достижении устойчивого снижения веса, что приводило к повышенному кардиоваскулярному риску, увеличению распространенности метаболического синдрома и более высоким показателям заболеваемости диабетом 2 типа в течение десятилетия после начала менопаузы.

## Reaction Ожидается, что медицинские специалисты и исследователи, участвующие в ежегодном собрании European Association for the Study of Diabetes, внимательно изучат данные субанализов, чтобы проверить статистическую мощность разделения на подгруппы. Эндокринологи, специализирующиеся на женском здоровье, неоднократно подчеркивали необходимость сбора данных с учетом пола и возраста в испытаниях препаратов от ожирения, отмечая, что женщины составляют большинство пациентов, обращающихся за клиническими решениями для контроля веса.

Клинические рекомендации международных организаций по борьбе с ожирением и диабетом в настоящее время рекомендуют терапию GLP-1 на основе общего индекса массы тела и гликемических маркеров без специальных корректировок с учетом менопаузального статуса. Эксперты ожидают, что по мере прохождения этими субанализами рецензирования и их публикации в ведущих медицинских журналах органы, разрабатывающие клинические руководства, могут прямо включить данные об эффективности при менопаузе в формальные стандарты медицинской помощи.

Организации по защите прав пациентов, занимающиеся поддержкой женщин в период менопаузы, выразили сильную заинтересованность в появлении пероральных метаболических препаратов, подчеркнув, что набор веса в среднем возрасте часто оказывает серьезное негативное влияние на качество жизни, профиль сердечно-сосудистого риска и здоровье суставов. Широкое медицинское сообщество ожидает полной публикации данных о безопасности и переносимости, особенно в отношении нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта в различных возрастных группах.

## What we don't know yet Хотя представленные субанализы демонстрируют эквивалентное процентное снижение веса на разных стадиях менопаузы, несколько ключевых клинических вопросов остаются открытыми. Имеющиеся предварительные данные не дают полного представления о том, различается ли состав теряемого веса — в частности, соотношение потери висцерального жира и тощей мышечной массы — у женщин в пременопаузе и постменопаузе, принимающих orforglipron. Сохранение тощей мышечной массы является одной из главных клинических задач при уходе за женщинами в постменопаузе, поскольку возрастная саркопения может усугубить замедление метаболизма и повысить риск развития дряхлости.

Кроме того, в настоящее время продолжаются исследования долгосрочных сердечно-сосудистых исходов orforglipron, и еще предстоит установить, обеспечивает ли препарат одинаковое снижение частоты развивающихся основных нежелательных сердечно-сосудистых событий в различных женских возрастных группах. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота и диарея, характерны для всего класса GLP-1; в опубликованных резюме явно не указано, отличалась ли частота прекращения лечения из-за побочных эффектов между когортами женщин в пременопаузе, перименопаузе и постменопаузе.

Наконец, в резюме исследования не уточняется, получали ли участницы одновременно менопаузальную гормональную терапию (МГТ). Понимание того, взаимодействует ли введение экзогенного эстрогена с терапевтическим механизмом orforglipron, потребует проведения дальнейших специальных клинических исследований.

## What to watch В ближайшие месяцы медицинские исследователи и регулирующие органы будут следить за несколькими ключевыми этапами, связанными с клинической разработкой orforglipron: - Complete peer-reviewed publication: полная публикация данных презентации EASD в рецензируемом медицинском журнале с предоставлением подробных исходных характеристик, абсолютных изменений веса и показателей выбывания из исследования по когортам. - Phase 3 trial readouts: представление дополнительных данных фазы 3 по оценке orforglipron на более широких международных группах населения с различными хроническими заболеваниями. - Regulatory filings: возможные подачи заявок на получение регистрационного удостоверения в мировые органы здравоохранения, включая United States Food and Drug Administration и European Medicines Agency. - Body composition substudies: результаты субисследований методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), оценивающих сохранение мышечной массы в когортах пожилых людей. - Comparative trials: будущие клинические исследования, напрямую сравнивающие низкомолекулярные пероральные препараты GLP-1 с уже зарекомендовавшими себя инъекционными вариантами у людей среднего возраста.

Этот материал основан на результатах клинических исследований, запланированных к представлению на ежегодной конференции European Association for the Study of Diabetes, о чем первоначально сообщило Medical Xpress.