Au-delà de la perte de poids : les médicaments GLP-1 évalués contre l’addiction, la maladie de Parkinson et la dépression

Les essais cliniques évaluant les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) se sont rapidement étendus au-delà de la santé métabolique pour investir le domaine de la neurologie et de la psychiatrie, selon un reportage de la journaliste scientifique Mariana Lenharo. Des chercheurs mènent activement des études chez l’être humain pour déterminer si des composés thérapeutiques issus de ces médicaments vedettes contre le diabète et la perte de poids peuvent traiter des affections neurologiques et psychiatriques complexes, notamment les troubles liés à l’usage de substances, le trouble dépressif majeur, la schizophrénie et la maladie de Parkinson. Ce tournant reflète un corps croissant de preuves scientifiques suggérant que les récepteurs du GLP-1, largement exprimés dans le cerveau des mammifères, jouent un rôle central dans la régulation de la neuroinflammation, des voies dopaminergiques de la récompense et des mécanismes de survie cellulaire au sein du système nerveux central.

## Faits marquants - Des essais cliniques testent les agonistes des récepteurs du GLP-1 contre les troubles du système nerveux central, notamment l’addiction, la dépression, la schizophrénie et la maladie de Parkinson. - Les récepteurs du GLP-1 sont présents dans des régions clés du cerveau qui régissent la signalisation dopaminergique, les fonctions exécutives et la neuroinflammation. - Des médicaments initialement approuvés pour le diabète de type 2 et le contrôle du poids à long terme font l’objet d’un repositionnement pour des applications neurologiques. - Des modèles précliniques et des données observationnelles indiquent que ces composés pourraient réduire les comportements de recherche de drogue et protéger les neurones producteurs de dopamine. - Des essais cliniques multicentriques sont en cours au sein d’institutions académiques et de firmes pharmaceutiques pour établir leur efficacité et leur sécurité auprès de populations psychiatriques.

## Ce qui s’est passé Des chercheurs issus de plusieurs spécialités médicales ont initié des investigations cliniques structurées pour évaluer si les agonistes des récepteurs du GLP-1 peuvent modifier le cours des maladies neurologiques et psychiatriques, comme le rapporte Mariana Lenharo. Le champ thérapeutique des médicaments à base de GLP-1 — initialement développés pour stimuler la sécrétion d’insuline chez les patients atteints de diabète de type 2, puis approuvés pour le contrôle du poids à long terme — s’est élargi aux indications du système nerveux central.

Les essais actuels chez l’humain évaluent des composés modélisés sur des analogues du GLP-1 dans plusieurs domaines cliniques distincts : - Addiction et troubles liés à l’usage de substances : Évaluer si l’activation des récepteurs du GLP-1 peut réduire l’envie irrésistible (craving) d’alcool, de nicotine, d’opioïdes et de stimulants en modulant les voies de la récompense dans le cerveau. - Trouble dépressif majeur et schizophrénie : Tester si les agonistes du GLP-1 améliorent la régulation de l’humeur, les dysfonctionnements cognitifs et les symptômes négatifs associés aux maladies psychiatriques. - Maladie de Parkinson : Évaluer si les propriétés anti-inflammatoires et neuroprotectrices des composés GLP-1 peuvent ralentir la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire.

Cette expansion clinique dépasse les rapports observationnels informels de patients sous traitements amaigrissants qui signalaient une diminution des pulsions à consommer de l’alcool ou à adopter des comportements compulsifs. Des centres de recherche académiques et des entreprises biopharmaceutiques soumettent désormais ces constatations à des protocoles d’essais cliniques formels, randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo, afin d’évaluer les critères d’évaluation cliniques, les schémas posologiques et les variations de biomarqueurs dans le tissu cérébral.

## Pourquoi c’est important L’extension des traitements GLP-1 à la neuropsychiatrie représente l’un des virages les plus significatifs en matière de repositionnement de médicaments dans la médecine moderne. Les troubles psychiatriques tels que la dépression sévère et la schizophrénie, ainsi que les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, souffrent d’un manque cruel de nouveaux mécanismes thérapeutiques. Pendant des décennies, le développement de médicaments psychiatriques s’est principalement concentré sur les neurotransmetteurs monoaminergiques — tels que la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline —, avec une efficacité limitée pour de nombreux sous-groupes de patients. De même, les thérapies contre la maladie de Parkinson se sont historiquement focalisées sur la prise en charge des symptômes par le remplacement de la dopamine, plutôt que sur la modification du cours de la maladie.

Si les agonistes des récepteurs du GLP-1 démontrent un bénéfice thérapeutique solide lors d’essais cliniques rigoureux, ils pourraient offrir une intervention inédite et au mécanisme distinct pour des affections qui touchent des centaines de millions de personnes dans le monde. Dans le cas des troubles liés à l’usage de substances, où les taux de récidive restent élevés malgré les options pharmacologiques existantes comme la naltrexone ou la buprénorphine, un traitement diminuant directement le traitement neural de la récompense pourrait transformer les standards de soins.

De plus, la démonstration d’effets neuroprotecteurs dans les troubles neurodégénératifs comme la maladie de Parkinson marquerait une transition cruciale du soulagement symptomatique au ralentissement de la maladie. Plusieurs médicaments GLP-1 étant déjà produits à grande échelle et bénéficiant de profils de sécurité bien caractérisés grâce à des années d’utilisation massive dans le diabète et l’obésité, les voies réglementaires pour des indications secondaires pourraient progresser plus rapidement que pour des entités chimiques entièrement nouvelles. Cependant, l’adaptation de ces thérapies aux indications neuropsychiatriques imposera également de nouvelles exigences aux systèmes de santé, aux cadres de prise en charge par les assurances et au suivi clinique.

## Le contexte L’hormone métabolique glucagon-like peptide-1 a d’abord été identifiée pour son rôle dans le tractus gastro-intestinal, où elle stimule la libération d’insuline en réponse à l’ingestion de nutriments, inhibe la sécrétion de glucagon et ralentit la vidange gastrique. Le premier agoniste des récepteurs du GLP-1, l’exénatide, a obtenu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2005 pour le diabète de type 2, suivi du liraglutide en 2009.

Au cours de la décennie suivante, les innovations pharmaceutiques ont permis de mettre au point des molécules à action plus prolongée et dotées d’une meilleure disponibilité biologique. Le sémaglutide a obtenu l’approbation de la FDA pour le diabète de type 2 en 2017 sous le nom commercial Ozempic, puis pour la gestion du poids à long terme en 2021 sous le nom de Wegovy. Les doubles agonistes des récepteurs du GLP-1 et du polypeptide insulinotropique dépendant du glucose (GIP), comme le tirzépatide, ont été approuvés pour le diabète sous la marque Mounjaro en 2022 et pour la gestion du poids sous la marque Zepbound en 2023.

Bien que ces médicaments aient été principalement commercialisés pour le contrôle métabolique, les neuroscientifiques ont constaté que les récepteurs du GLP-1 ne se limitent pas à l’intestin et au pancréas. De fortes densités de récepteurs du GLP-1 sont localisées dans des régions cérébrales essentielles aux traitements cognitifs et émotionnels, notamment l’hypothalamus, l’aire tegmentale ventrale (ATV), le noyau accumbens, l’hippocampe et le cortex préfrontal.

Des modèles animaux précliniques développés au cours des quinze dernières années ont démontré que l’activation des récepteurs centraux du GLP-1 réduit l’auto-administration de drogues chez les rongeurs exposés à l’alcool, à la cocaïne et à la nicotine. Les chercheurs ont observé que la signalisation du GLP-1 module la voie dopaminergique mésolimbique, réduisant le pic de dopamine habituellement déclenché par des substances addictives ou des aliments appétissants.

Dans la recherche sur la neurodégénérescence, des modèles de laboratoire de la maladie de Parkinson ont révélé que les agonistes des récepteurs du GLP-1 diminuent la neuroinflammation, réduisent le stress oxydatif, inhibent l’activation microgliale et préviennent l’apoptose des neurones producteurs de dopamine. Des essais de phase précoce menés avec l’exénatide et le lixisénatide chez des patients atteints de Parkinson ont montré de premiers signaux de stabilisation des symptômes moteurs, ce qui a incité à lancer des essais cliniques multicentriques de plus grande envergure pour confirmer si ces effets modificateurs de la maladie se traduisent par un bénéfice clinique à long terme chez l’être humain.

## Réactions L’extension clinique des composés GLP-1 à la neurologie et à la psychiatrie a suscité un vif intérêt tout comme un examen attentif et prudent au sein de la communauté scientifique. Neuroscientifiques et cliniciens ont souligné que, bien que les mécanismes précliniques soient convaincants, les essais cliniques chez l’humain doivent démontrer une supériorité statistique et clinique nette par rapport aux placebos avant que ces médicaments ne soient prescrits en routine dans des indications psychiatriques.

Les associations professionnelles de psychiatrie et les spécialistes de la médecine des addictions ont mis en garde contre les prescriptions hors étiquette avant les résultats définitifs des essais de phase 3. Les experts soulignent que les troubles psychiatriques impliquent des facteurs psychosociaux, génétiques et environnementaux complexes qui ne peuvent être traités uniquement par des interventions métaboliques ou ciblant des récepteurs.

Les organisations de défense des patients atteints de la maladie de Parkinson ou suivis pour des addictions ont salué ces essais cliniques, rappelant le besoin urgent de nouvelles options thérapeutiques. Cependant, bioéthiciens et économistes de la santé préviennent qu’une forte demande hors étiquette pour des indications de santé mentale pourrait aggraver les pénuries actuelles de médicaments et creuser les inégalités d’accès aux soins si l’accès est réservé aux patients capables de payer de leur poche.

## Ce que l’on ignore encore Des incertitudes scientifiques et cliniques majeures subsistent quant à l’utilisation des agonistes des récepteurs du GLP-1 dans les troubles du système nerveux central : - **Pénétration dans le système nerveux central :** La mesure dans laquelle les différentes molécules de GLP-1 franchissent la barrière hémato-encéphalique chez l’humain, et si l’activation périphérique des récepteurs du GLP-1 influence indirectement la fonction cérébrale, reste imparfaitement comprise. - **Posologie et sélectivité :** Les posologies thérapeutiques optimales pour les indications psychiatriques et neurodégénératives pourraient différer considérablement de celles requises pour le contrôle glycémique ou la gestion du poids. - **Sécurité chez les populations non obèses :** Les effets secondaires potentiels — notamment les troubles gastro-intestinaux, la perte de masse musculaire maigre ou une perte de poids involontaire — chez les patients sans surpoids traités pour dépression, addiction ou maladie de Parkinson ne sont pas totalement établis. - **Efficacité à long terme et effet rebond :** On ignore si les améliorations psychiatriques persistent sur de longues périodes ou si un effet rebond des symptômes survient à l’arrêt du traitement, comme on l’observe avec la reprise de poids après l’arrêt du GLP-1. - **Mécanismes différentiels selon les indications :** La question de savoir si les agents GLP-1 agissent par un mécanisme unifié (tel que la résolution de la neuroinflammation systémique) ou par des voies neuronales distinctes selon qu’il s’agit de dépression, de schizophrénie ou de neurodégénérescence reste une question de recherche ouverte.

## À surveiller Plusieurs étapes clés et jalons du développement clinique détermineront si les agonistes des récepteurs du GLP-1 obtiendront des approbations réglementaires formelles pour les indications liées au système nerveux central : - **Résultats des essais de phases 2 et 3 :** Les résultats structurés d’essais cliniques randomisés évaluant le sémaglutide, le tirzépatide et des analogues du GLP-1 ciblant spécifiquement le système nerveux dans la maladie de Parkinson, le trouble lié à l’usage d’alcool et la dépression majeure au cours des prochains cycles de publications cliniques. - **Demandes réglementaires :** Les décisions de la FDA américaine, de l’Agence européenne des médicaments (EMA) et d’autres autorités réglementaires nationales concernant les demandes de nouveaux médicaments expérimentaux et l’extension des indications homologuées pour les traitements GLP-1 existants. - **Études de biomarqueurs et de neuro-imagerie :** Les données issues des études par tomographie par émission de positons (TEP) et par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) examinant les variations des marqueurs de neuroinflammation et la liaison aux récepteurs de la dopamine chez les participants aux essais. - **Composés de deuxième génération optimisés pour le SNC :** Le développement de nouveaux agonistes doubles et triples des récepteurs, conçus spécifiquement pour une perméabilité supérieure de la barrière hémato-encéphalique et une activité ciblée sur le système nerveux central. - **Directives de pratique clinique :** Les mises à jour émanant des sociétés médicales concernant les recommandations d’usage hors étiquette, les protocoles de suivi des patients et les structures de remboursement par les organismes d’assurance maladie publics et privés.

Ce rapport s’inspire du reportage original publié par la journaliste scientifique Mariana Lenharo.