شركتا Moderna وMerck تعلنان أن لقاح mRNA مخصصاً يقلل من خطر عودة سرطان الجلد (الميلانوما)

أعلنت شركتا تصنيع الأدوية Moderna وMerck عن نتائج محدثة يوم الأربعاء تظهر أن لقاحاً تجريبياً مخصصاً للسرطان قلل بشكل كبير من خطر العودة أو الانتشار البعيد لدى مرضى الميلانوما المعرضين لخطر مرتفع بعد الاستئصال الجراحي للورم. وتم اختبار العلاج التجريبي، المصمم باستخدام تكنولوجيا الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA) المصممة خصيصاً للطفرات الجينية المحددة لورم كل فرد، بالاقتران مع عقار العلاج المناعي المعياري Keytruda من شركة Merck. ووفقاً لتقارير نشرتها Medical Xpress، يسلط الإعلان المشترك الضوء على التجارب السريرية المستمرة التي تهدف إلى تقييم ما إذا كانت العلاجات المناعية للسرطان المصممة خصيصاً يمكنها منع عودة سرطانات الجلد العدوانية لدى المرضى الذين يواجهون خطراً مرتفعاً.

## حقائق رئيسية - أفادت شركتا Moderna وMerck بأن لقاح mRNA تجريبياً مقترناً بعقار Keytruda قلل من خطر العودة أو النقائل البعيدة لدى مرضى الميلانوما المعرضين لخطر مرتفع. - يستند النهج العلاجي إلى استخدام حمض نووي ريبي مرسال مخصص مصمم لاستهداف الطفرات الورمية الخاصة بكل مريض والمعروفة باسم مستضدات جديدة (neoantigens). - تم تقييم العلاج كعلاج مساند يُعطى للمرضى بعد الاستئصال الجراحي الكامل لآفات الميلانوما في المراحل المتقدمة. - تحمل الميلانوما في مراحلها المتقدمة خطراً مرتفعاً للانتكاس في غضون خمس سنوات من الاستئصال الجراحي الأولي بموجب بروتوكولات الرعاية المعيارية. - تُمثل التجربة محطة مفصلية رئيسية في تطبيق تكنولوجيا لقاحات mRNA المخصصة لتتجاوز الوقاية من الأمراض المعدية إلى علم الأورام العلاجي.

## ماذا حدث في إعلانهما، شاركت شركة التطوير البيولوجي Moderna وعملاق الأدوية Merck نتائج تجربة سريرية تقيم لقاح سرطان تجريبياً مرشحاً — يُعرف في الأوساط السريرية باسم mRNA-4157 (V940) — يُعطى إلى جانب pembrolizumab، الذي يُسوق تجارياً باسم Keytruda. وأُعطي النظام العلاجي المركب لأفراد تم تشخيص إصابتهم بالميلانوما من المرحلة الثالثة أو المرحلة الرابعة عالية الخطر ممن خضعوا سابقاً لاستئصال جراحي كامل لآفاتهم السرطانية.

ووفقاً لـ Medical Xpress، أفادت شركتا الأدوية بأن النظام العلاجي المخصص نجح في تمديد فترة البقاء على قيد الحياة دون عودة المرض وتقليل احتمال حدوث النقائل البعيدة مقارنة بالعلاج الأحادي المعياري. وتحدث النقائل البعيدة عندما تنتشر الخلايا الخبيثة من موقع النسيج الأولي إلى أعضاء بعيدة مثل الرئتين أو الكبد أو الدماغ أو العظام، وهو تطور ثانوي يقلل بشكل حاد من معدلات بقاء المرضى على قيد الحياة.

يعمل العلاج التجريبي عن طريق تحليل التسلسل الجيني للورم المستأصل جراحياً لدى المريض إلى جانب عينات من الأنسجة السليمة. وتحدد الخوارزميات الحاسوبية المتقدمة الطفرات الجينية الفريدة، المعروفة باسم المستضدات الجديدة (neoantigens)، والتي توجد حصرياً على الخلايا السرطانية. ثم يصنع الباحثون شريطاً مصمماً خصيصاً من الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA) يوجه الجهاز المناعي للمريض للتعرف على ما يصل إلى 34 مستضداً جديداً متميزاً ومحدداً لملف هذا الورم ومهاجمتها. وعند إعطائه جنباً إلى جنب مع Keytruda — وهو أجسام مضادة أحادية النسيلة تثبط بروتين نقطة التفتيش المناعية PD-1، مما يكشف الخلايا الورمية لخلايا T لدى العائل — يعمل لقاح mRNA المخصص كمخطط جزيئي يوجه الاستجابة المناعية المحفزة مباشرة ضد الخلايا السرطانية المجهرية المتبقية.

## لماذا يهم الأمر تتسبب الميلانوما في غالبية وفيات سرطان الجلد عالمياً على الرغم من أنها تمثل نسبة أصغر من إجمالي تشخيصات سرطان الجلد. وبينما يمكن في كثير من الأحيان شفاء الميلانوما في مراحلها المبكرة من خلال الاستئصال الجراحي بمفرده، يواجه المرضى الذين تم تشخيصهم بالمرحلة الثالثة أو المرحلة الرابعة معدلات انتكاس كبيرة حتى بعد العمليات الناجحة. وتاريخياً، يعاني ما يصل إلى نصف مرضى الميلانوما المعرضين لخطر مرتفع من عودة السرطان في غضون خمس سنوات من الجراحة، حيث يستمر المرض النقائلي المجهري غير المكتشف في أنسجة الجسم ويفلت من الرقابة المناعية المعيارية.

يعد إثبات أن لقاح mRNA مخصصاً للسرطان يمكنه الحفاظ على البقاء الخالي من المرض لدى المرضى المعرضين لخطر مرتفع تطوراً حاسماً في علم الأورام الطبي. تعتمد علاجات السرطان المعيارية، بما في ذلك العلاج الكيميائي الجهازية والعلاجات المناعية الموجهة المبكرة، على آليات دوائية عامة تعالج السرطان بناءً على العضو المنشأ بدلاً من طفراته الجينية المحركة الفريدة. ومن خلال تخصيص العلاجات للملف الطفري الدقيق لورم مريض واحد، يهدف الأطباء إلى تعظيم الدقة العلاجية مع الحد من السمية غير الموجهة.

علاوة على ذلك، فإن إثبات صحة هذا النهج له تداعيات أوسع على التكنولوجيا البيولوجية وتصنيع الأدوية. فإثبات الفعالية السريرية لعلاجات mRNA المخصصة يثبت كفاءة خطوط التصنيع المعقدة وسريعة الإنجاز القادرة على تحديد التسلسل الجيني لخزعة الورم، وتخليق تسلسل جيني مخصص، وصياغة أنظمة توصيل النانو، وإعادة منتج لقاح مكتمل مخصص للمريض في غضون أسابيع. وإذا تم توسيع نطاق هذا النموذج بفعالية، فقد يعيد تشكيل كيفية علاج الأورام الصلبة المتقدمة جذرياً عبر مختلف تخصصات علم الأورام، مما قد ينقل نماذج العلاج من الأدوية الجاهزة إلى الطب الجيني المخصص.

## الخلفية تنصأ الميلانوما في الخلايا الصباغية (melanocytes)، وهي خلايا الجلد المتخصصة المسؤولة عن إنتاج صبغة الميلانين. وبينما تنجم بشكل أساسي عن التعرض للأشعة فوق البنفسجية من أجهزة التسمير أو أشعة الشمس، فإن هذه الحالة تظهر عبئاً مرتفعاً للغاية من الطفرات الجينية الجسدية. وهذا العبء الطفري المرتفع يجعل الميلانوما حساسة بشكل خاص للعلاجات المناعية، حيث تخلق البروتينات المطفورة مستضدات سطحية يمكن لخلايا T البشرية نظرياً التعرف عليها كتهديدات غريبة.

شهد العصر الحديث لرعاية الميلانوما ثورة في عقد 2010 مع إدخال مثبطات نقاط التفتيش المناعية. وتستهدف عقاقير Pembrolizumab (Keytruda) وnivolumab (Opdivo) مسار بروتين الموت المبرمج للخلايا 1 (PD-1). وفي الظروف الفسيولوجية الطبيعية، يعمل مستقبل PD-1 كمكبح للخلايا المناعية، مما يمنع التدمير المناعي الذاتي للأنسجة السليمة. وغالباً ما تخطف الأورام الخبيثة هذه الآلية من خلال التعبير عن ربيطات ترتبط بـ PD-1، مما يعمي خلايا T فعلياً عن وجود الورم. وتغلق مثبطات نقاط التفتيش هذا التفاعل، مما يستعيد قدرة الجهاز المناعي على التعرف على الخلايا الخبيثة.

ورغم أن كبح نقاط التفتيش قد أدى إلى تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة بشكل كبير في المراحل المتقدمة من الميلانوما، إلا أن نسبة كبيرة من المرضى تفشل في تحقيق استجابات مستدامة أو تطور مقاوَمة للعلاج في النهاية. وللتغلب على هذه القيود، سعى الباحثون إلى الجمع بين تثبيط نقاط التفتيش المناعية واللقاحات العلاجية القادرة على توجيه نشاط خلايا T بشكل صريح نحو علامات ورمية محددة.

بدأت Moderna وMerck برامجهما التجريبية التعاونية لاختبار ما إذا كانت تكنولوجيا mRNA — التي ثبتت كفاءتها على مستوى عالمي خلال جائحة COVID-19 — يمكنها معالجة هذه الفجوة. وبدلاً من استخدام بروتينات السطح الفيروسية، ترمّز لقاحات السرطان القائمة على mRNA تسلسلات اصطناعية تتوافق مع المستضدات الجديدة الناتجة عن الطفرات الجسدية العشوائية في الأورام الفردية. وفي قراءات أولية سابقة من الاختبارات السريرية في المرحلة المتوسطة، أظهر المزيج مع mRNA-4157 انخفاضاً ذا دلالة إحصائية في معدلات العودة أو الوفاة مقارنة بالعلاج الأحادي بـ Keytruda، حاصلاً على تصنيف "علاج اختراقي" من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والدخول في مخطط الأدوية ذات الأولوية (PRIME) من قِبل وكالة الأدوية الأوروبية (EMA).

## ردود الفعل عقب نشر النتائج التي أوردتها Medical Xpress، يدرس أطباء الأورام ومحللو التكنولوجيا البيولوجية ومنظمات الدفاع عن المرضى تداعيات هذه البيانات عن كثب. ويشير أخصائيو الطب بشكل روتيني إلى أنه في حين أن البيانات المبكرة حول الوقاية من الانتكاس مشجعة للغاية، فإن الإجماع السريري يتطلب متابعة مستمرة على مدى فترات ممتدة لعدة سنوات لتقييم ما إذا كان تحسن البقاء الخالي من عودة المرض يترجم مباشرة إلى معدلات بقاء إجمالية أعلى.

ومن المتوقع أن تراجع الهيئات التنظيمية في النطاقات القضائية الطبية الرئيسية، بما في ذلك FDA وEMA، حزم البيانات الشاملة مع تقدم مطوري الأدوية في إيداعات طلباتهم. كما يتوقع اقتصاديو الرعاية الصحية والمدراء السريريون مناقشات حول الجدوى اللوجستية والمالية لنشر العلاجات الجينية المخصصة في المستشفيات. وعلى عكس الأدوية المعيارية المنتجة في دفعات ضخمة، تتطلب لقاحات mRNA المخصصة بنية تحتية مخصصة للتسلسل التشخيصي، وعمليات توريد سلسلة تبريد خاضعة للرقابة الصارمة، وسير عمل تصنيعي سريع لضمان التسليم في الوقت المناسب للمرضى بعد الجراحة.

وقد أعربت شبكات دعم السرطان ومجموعات الدفاع عن المرضى عن تفاؤل حذر، مشيرة إلى الحاجة الماسة إلى علاجات تمدد فترة التراجع دون تفاقم الآثار الجانبية للعلاج بشكل كبير. ومع ذلك، يؤكد الخبراء الطبيون أنه إلى أن تخضع نتائج التجارب السريرية العشوائية الكاملة من المرحلة الثالثة لمراجعة دقيقة من الأقران والنشر الأكاديمي، ستستمر الإرشادات السريرية في التوصية ببروتوكولات الرعاية المساندة المعيارية الحالية.

## ما لا نعرفه بعد على الرغم من التحديثات الإيجابية التي قدمتها شركتا الأدوية، تظل العديد من المتغيرات السريرية والتشغيلية المهمة غير معلنة أو غير متحقَق منها. ولا تحدد الإعلانات الملخصة الأولية نسبة الانخفاض الدقيقة في خطر الانتكاس عبر المجموعات الفرعية المختلفة للمرضى، كما لا تفصّل متوسط مدد المتابعة لأحدث مجموعة من المرضى. ولا يزال من غير الواضح ما إذا كانت الفعالية تختلف بشكل كبير بناءً على عمر المريض، أو العبء الطفري للورم في بداية العلاج، أو المواقع التشريحية المحددة للنقائل الأولية.

بالإضافة إلى ذلك، لم تُنشر بعد ملفات السلامة والتحمل كاملة طويلة الأمد في الدوريات الطبية المراجعة من الأقران. وبينما تمتلك كل من لقاحات mRNA ومثبطات نقاط التفتيش سجلات سلامة راسخة، فإن الجمع بين التحفيز المناعي المكثف وأهداف المستضدات الجديدة المخصصة يثير تساؤلات بشأن الآثار الجانبية المحتملة للمناعة الذاتية أو الاستجابات الالتهابية الجهازية على مدى دورات علاجية تمتد لعدة سنوات.

ومن منظور تقديم الرعاية الصحية، لم يتم تفصيل الجدول الزمني المحدّد للتصنيع — من استخراج الخزعة الجراحية إلى أول حقنة لقاح — بالكامل للتطبيق السريري في العالم الحقيقي. وأي اختناقات في التصنيع أو تأخيرات في ضبط الجودة قد تؤثر على الفائدة السريرية، خاصة بالنسبة للمرضى المعرضين لخطر مرتفع والذين يتطلبون تدخلات مساندة سريعة بعد الجراحة. علاوة على ذلك، لم تطرح Moderna ولا Merck أطر التسعير المحتملة أو أطر التعويض المالي، مما يترك أسئلة مفتوحة حول إمكانية الوصول العالمي والفعالية من حيث التكلفة للهيئات الصحية الوطنية وشركات التأمين الخاصة.

## ما يجب مراقبته في الأشهر القادمة، ستحدد عدة معايير رئيسية تقدم علاجات السرطان الشخصية القائمة على mRNA. وستكون المحطة الأكثر إلحاقاً هي تقديم بيانات سريرية تفصيلية ومراجعة من الأقران في المؤتمرات الطبية الدولية الكبرى، مثل الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري (ASCO) أو مؤتمر الجمعية الأوروبية لعلم الأورام الطبي (ESMO).

الأهم من ذلك، ينتظر الباحثون والمستثمرون تحديثات التقدم من التجارب السريرية التأكيدية الجارية في المرحلة الثالثة عالمياً، بما في ذلك دراسة INTerpath-001. وتتضمن تجارب المرحلة الثالثة مجموعات مرضى أوسع نطاقاً وأكثر تنوعاً بكثير صُممت لتقييم نتائج البقاء الإجمالية بشكل حاسم وتأكيد النقاط النهائية السريرية الثانوية تحت ظروف اختبار مزدوجة التعمية وصارمة.

كما يجب على المراقبين متابعة جداول إيداع الطلبات التنظيمية. وإذا تم تحقيق النقاط النهائية للمرحلة الثالثة بنجاح، فمن المتوقع أن تقدم Moderna وMerck طلبات ترخيص المواد البيولوجية (BLAs) الرسمية إلى السلطات التنظيمية في جميع أنحاء العالم. وستحدد قرارات الموافقة الصادرة عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ووكالة الأدوية الأوروبية، والهيئات التنظيمية في آسيا وأمريكا اللاتينية الإرشادات القانونية للاعتماد السريري. وأخيراً، ينبغي للمتابعين رصد ما إذا كان مطورو الأدوية سيتوسعون في التجارب السريرية التي تختبر mRNA-4157 ضد أورام صلبة أخرى ذات عبء طفري مرتفع، بما في ذلك سرطان الرئة غير صغير الخلايا، وسرطان الخلايا الكلوي، وسرطان الخلايا الحرشفية الجلدي.

يستند هذا التقرير إلى تغطية أصلية نشرتها Medical Xpress بخصوص البيانات والتحديثات السريرية الصادرة عن شركتي الأدوية Moderna وMerck.